Цели проекта:
• изучение роли циклин-зависимых протеинкиназ 8 и 19 (CDK8/19) в эпигенетических механизмах устойчивости к противоопухолевой терапии;
• разработка высокоэффективного и безопасного ингибитора CDK8/19 для применения в комбинированной противоопухолевой терапии.
Задачи проекта:
• разработать модели эпигенетической устойчивости опухолевых клеток РПрЖ к антиандрогенной терапии;
• изучить значимость CDK8/19-опосредованного механизма перепрограммирования транскрипции в возникновении устойчивости опухолевых клеток РПрЖ к антиандрогенной терапии;
• оценить вклад популяций микроопухолевого окружения в поддержание пластичности опухолевых клеток РПрЖ и развитие устойчивости к терапии в стволовых клетках РПрЖ;
• оценить значимость экспрессии фенотипических маркеров для понимания и диагностики развития заболевания;
• разработать подходы к повышению чувствительности опухолевых клеток к современным гормональным и таргетным препаратам с применением ингибиторов перепрограммирования транскрипции.
Публикации по тематике проекта: Ekaterina Minskaia и Roman Ivanov на Google Scholar и ResearchGate.
Проект получил государственную поддержку в виде субсидии из бюджета федеральной территории «Сириус» в целях развития научной деятельности в рамках реализации мероприятия 2.1 «Поддержка программ научно-исследовательской деятельности» Научно-технологического университета «Сириус» государственной программы федеральной территории «Сириус» — «Научно-технологическое развитие федеральной территории «Сириус».
Ежегодно регистрируется свыше миллиона новых случаев рака предстательной железы (РПрЖ) и около 350 000 смертей. Даже при раннем обнаружении в течение 10 лет после первоначального хирургического вмешательства у 20–50 % мужчин наступает рецидив. Антиандрогенная терапия приводит к увеличению популяции андроген-нечувствительных опухолевых клеток, что способствует прогрессированию заболевания у 10–20 % пациентов, а у 60% больных развиваются метастазы в течение 5 лет при средней выживаемости 14 месяцев.
Регулятор перепрограммирования транскрипции циклинзависимая протеинкиназа 8 (CDK8) — одна из новейших и мало изученных мишеней для подавления лекарственной устойчивости. CDK-модуль участвует в селективной индукции транскрипции опухолестимулирующих генов, что приводит к пролиферации опухолевых клеток, метастазированию и устойчивости клеток к апоптозу. В контексте онкологических заболеваний данный механизм лежит в основе регуляции экспрессии активно транскрибируемых генов, необходимой при адаптации опухолевых клеток к экзогенным стрессовым воздействиям, каковым и является противоопухолевая терапия. Несмотря на многочисленные успехи в подавлении генетически обусловленной резистентности к лекарственным препаратам, подходы к преодолению эпигенетической устойчивости пока не развиты вследствие недостаточного понимания разнообразных молекулярных механизмов этого процесса в опухолевых клетках и их микроокружении. Глубокое понимание этих механизмов критично для успешной разработки высокоэффективных и высокоспецифичных ингибиторов эпигенетически обусловленной резистентности к противоопухолевым терапиям.
Успешная реализация проекта поможет решить непреодолимую на сегодняшний день проблему — развитие устойчивости РПрЖ и других злокачественных опухолей к лекарственной терапии, которая является основной причиной смертности онкологических больных.
По итогу реализации проекта будут:
• установлены эпигенетические механизмы устойчивости опухолевых клеток к лекарственной терапии;
• разработана технология повышения эффективности терапии РПрЖ при фармакологической инактивации CDK8/19;
• выявлены прогностические маркеры развития заболевания;
• разработан показавший эффективность и безопасность в доклинических исследованиях, обладающий патентоспособностью и патентной чистотой прототип лекарственного препарата на основе ингибитора CDK8/19;
• создана образовательная программа «Разработка противоопухолевых лекарственных препаратов».
