- Об университете
- Поступление
Поступление
- Исследования
- Медиа
Эпигенетические механизмы регуляции физиологических процессов играют важную роль в поддержании здоровья организма. Основные процессы дифференцировки, поддержания плюрипотентности и старения клеток протекают со значительными эпигенетическими перестройками. Метилирование ДНК и гистонов – это один из основных эпигенетических механизмов, нарушение которого часто приводит к патофизиологическим состояниям и заболеваниям. Метилирование ДНК и гистонов вовлечено в каскад изменений, происходящих в стареющем организме. Дефекты метилирования могут приводить к потере стволовых клеток и увеличению числа стареющих (сенесенс) клеток в организме и часто ассоциированы с болезнями пожилого возраста, такими как фиброз и онкологические заболевания.
Целью данного проекта является создание системы биосенсоров, которые способны динамично отслеживать метаболические маркеры старения клеток, влияющие на процессы метилирования, а также оценивать эффективность терапевтических подходов коррекции сенесенс-ассоциированых нарушений метилирования. С использованием ультрасовременных методов генетической и белковой инженерии мы создадим новый усовершенствованный флуоресцентный генетически-кодируемый биосенсор витамина В12. Витамин В12 играет ключевую роль в процессах метилирования. От понимания механизмов его взаимодействия с другими метаболитами зависит наша способность терапевтически влиять и корректировать сенесенс-ассоциированые нарушения метилирования.
Клеточное старение (сенесенс, senescence) — это состояние стабильной остановки клеточного цикла, характеризующееся секреторным фенотипом, ассоциированным со старением (senescence-associated secretory phenotype, SASP) и эпигенетическими изменениями в ответ на стресс. Исторически сенесенс рассматривался как эндогенный эволюционный механизм для устранения поврежденных клеток, подверженных риску злокачественной трансформации, тем самым защищая от рака. Однако, накопление стареющих клеток может вызывать долгосрочные пагубные последствия, в основном за счет провоспалительного фона SASP и, как ни парадоксально, способствовать возрастным заболеваниям, включая рак. При этом противоопухолевые препараты вызывают генотоксический стресс, что приводит к ответу на повреждение ДНК, который вызывает активацию p53 и p21. Это вызывает увеличение пула стареющих клеток как в самой опухоли, так и в нормальных тканях. Предотвращение или уменьшение процесса старения клеток могли бы сделать противоопухолевую терапию более эффективной.
Стареющие клетки характеризуются изменением эпигенетического ландшафта, что проявляется в появлении гетерохроматиновых очагов, ассоциированных со старением. Это происходит в том числе из-за изменения паттерна метилирования гистонов. За последнее десятилетие были идентифицированы эпигенетические изменения, которые происходят с возрастом во всех типах клеток и тканях, и было показано, что маркеры метилирования в отдельных участках надежно предсказывают возраст. Поэтому понимание изменений, происходящих во внутриклеточных каскадах ответственных за процесс метилирования гистонов и ДНК в процессе старения, обозначит новые мишени для терапии и приведет к более глубокому пониманию эпигенетических процессов, вовлеченных в процесс клеточного старения. Для изучения подобных процессов в динамике и живых клетках используются биосенсоры, которые позволяют визуализировать изменения в режиме реального времени неинвазивным способом.
Эпигенетические механизмы регуляции физиологических процессов играют важную роль в поддержании здоровья организма. Основные процессы дифференцировки, поддержания плюрипотентности и старения клеток протекают со значительными эпигенетическими перестройками. Метилирование ДНК и гистонов – это один из основных эпигенетических механизмов, нарушение которого часто приводит к патофизиологическим состояниям и заболеваниям. Метилирование ДНК и гистонов вовлечено в каскад изменений, происходящих в стареющем организме. Дефекты метилирования могут приводить к потере стволовых клеток и увеличению числа стареющих (сенесенс) клеток в организме и часто ассоциированы с болезнями пожилого возраста, такими как фиброз и онкологические заболевания. Витамин В12 играет ключевую роль в процессах метилирования, но в данный момент не существует подходящих инструментов для динамического неинвазивного измерения его концентраций в живых клетках.
Наша система в перспективе станет новым диагностическим инструментом для оценки важных эпигенетических изменений в таких областях медицины, как онкология и геронтология.
С использованием современнейших методов генетической и белковой инженерии мы создадим флуоресцентный генетически-кодируемый биосенсор.
В комбинации с существующими биосенсорами других малых молекул, участвующих в каскаде метилирования гистонов и ДНК, мы построим динамические кривые изменения концентрации исследуемых метаболитов в ходе репликативного старения или старения, вызываемого химиотерапевтическими препаратами.
Мы планируем подобрать условия использования нашей системы биосенсоров для оценки эффективности применения нового класса препаратов, сенолитиков, в клеточных моделях старения.