Цели проекта:

• изучение роли циклин-зависимых протеинкиназ 8 и 19 (CDK8/19) в эпигенетических механизмах устойчивости к противоопухолевой терапии; 

• разработка высокоэффективного и безопасного ингибитора CDK8/19 для применения в комбинированной противоопухолевой терапии.

Задачи проекта:

• разработать модели эпигенетической устойчивости опухолевых клеток РПрЖ к антиандрогенной терапии;

• изучить значимость CDK8/19-опосредованного механизма перепрограммирования транскрипции в возникновении устойчивости опухолевых клеток РПрЖ к антиандрогенной терапии;

• оценить вклад популяций микроопухолевого окружения в поддержание пластичности опухолевых клеток РПрЖ и развитие устойчивости к терапии в стволовых клетках РПрЖ;

• оценить значимость экспрессии фенотипических маркеров для понимания и диагностики развития заболевания; 

• разработать подходы к повышению чувствительности опухолевых клеток к современным гормональным и таргетным препаратам с применением ингибиторов перепрограммирования транскрипции.

Публикации по тематике проекта: Ekaterina Minskaia и Roman Ivanov на Google Scholar и ResearchGate.

Проект получил государственную поддержку в виде субсидии из бюджета федеральной территории «Сириус» в целях развития научной деятельности в рамках реализации мероприятия 2.1 «Поддержка программ научно-исследовательской деятельности» Научно-технологического университета «Сириус» государственной программы федеральной территории «Сириус» — «Научно-технологическое развитие федеральной территории «Сириус».

Актуальность проекта

Ежегодно регистрируется свыше миллиона новых случаев рака предстательной железы (РПрЖ) и около 350 000 смертей. Даже при раннем обнаружении в течение 10 лет после первоначального хирургического вмешательства у 20–50 % мужчин наступает рецидив. Антиандрогенная терапия приводит к увеличению популяции андроген-нечувствительных опухолевых клеток, что способствует прогрессированию заболевания у 10–20 % пациентов, а у 60% больных развиваются метастазы в течение 5 лет при средней выживаемости 14 месяцев. 

Регулятор перепрограммирования транскрипции циклинзависимая протеинкиназа 8 (CDK8) — одна из новейших и мало изученных мишеней для подавления лекарственной устойчивости. CDK-модуль участвует в селективной индукции транскрипции опухолестимулирующих генов, что приводит к пролиферации опухолевых клеток, метастазированию и устойчивости клеток к апоптозу. В контексте онкологических заболеваний данный механизм лежит в основе регуляции экспрессии активно транскрибируемых генов, необходимой при адаптации опухолевых клеток к экзогенным стрессовым воздействиям, каковым и является противоопухолевая терапия. Несмотря на многочисленные успехи в подавлении генетически обусловленной резистентности к лекарственным препаратам, подходы к преодолению эпигенетической устойчивости пока не развиты вследствие недостаточного понимания разнообразных молекулярных механизмов этого процесса в опухолевых клетках и их микроокружении. Глубокое понимание этих механизмов критично для успешной разработки высокоэффективных и высокоспецифичных ингибиторов эпигенетически обусловленной резистентности к противоопухолевым терапиям.

Научная и практическая значимость проекта

Успешная реализация проекта поможет решить непреодолимую на сегодняшний день проблему — развитие устойчивости РПрЖ и других злокачественных опухолей к лекарственной терапии, которая является основной причиной смертности онкологических больных.

Ожидаемые результаты

По итогу реализации проекта будут:

• установлены эпигенетические механизмы устойчивости опухолевых клеток к лекарственной терапии; 

• разработана технология повышения эффективности терапии РПрЖ при фармакологической инактивации CDK8/19; 

• выявлены прогностические маркеры развития заболевания; 

• разработан показавший эффективность и безопасность в доклинических исследованиях, обладающий патентоспособностью и патентной чистотой прототип лекарственного препарата на основе ингибитора CDK8/19;

• создана образовательная программа «Разработка противоопухолевых лекарственных препаратов».

Партнеры