Наследственные заболевания органа зрения составляют существенную долю среди известных наследственных патологий и представляют собой группу до 300 разнородных по клиническим проявлениям заболеваний. В целом, от наследственных заболеваний сетчатки страдает примерно 1 из 4000 человек или более двух миллионов человек во всём мире. В России генетически обусловленные заболевания зрения приводят ежегодно к потере около 1000 трудоспособных лет жизни населения, страданиям сотен наших сограждан.
Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON) — генетически обусловленная атрофия зрительного нерва, которая является одной из наиболее частых и серьёзных причин необратимой слепоты и инвалидизации в трудоспособном возрасте. На протяжении долгого времени пациенты с данным заболеванием получали симптоматическую терапию. Однако благодаря научным исследованиям стала возможной разработка долгосрочной высокоэффективной и безопасной генной терапии для широкого спектра наследственных заболеваний.
Наследственная оптическая нейропатия Лебера вызвана мутациями в митохондриальных генах, кодирующих белки первого комплекса электрон-транспортной цепи, 90–95% всех связаны с тремя вариантами мтДНК: ND4 (G11778A), ND1 (G3460A) и ND6 (T14484C). Патогенез LHON связан со сниженной генерацией АТФ и накоплением активных форм кислорода, что приводит к гибели ганглиозных клеток сетчатки, последующей атрофии зрительного нерва и потере центрального зрения.
После более чем двух десятилетий фундаментальных исследований и доклинических испытаний генная терапия, опосредованная аденоассоциированными вирусами, была успешно протестирована во множестве клинических испытаний для лечения наследственных заболеваний сетчатки.
На сегодняшний день в клинической практике не существует эффективной патогенетической терапии данной группы заболеваний, а перспективные методы лечения находятся на разных стадиях доклинических и клинических исследований. Данные клинических исследований генотерапевтических продуктов на основе аденоассоциированных векторов для лечения оптической нейропатии (NCT01267422, NCT03153293, NCT03293524, NCT02161380) отмечают отсутствие в 3-х летний период наблюдения серьёзных побочных эффектов, ни глазных, ни общесоматических. Улучшаются такие показатели, как: острота зрения, поля зрения, толщина слоя нервных волокон сетчатки и зрительные вызванные потенциалы, по сравнению с исходными показателями до проведения терапии. Это, а также крайне высокий уровень безопасности терапии, приводит к лучшей социальной реабилитации пациентов.
В рамках проекта разрабатывается инновационный лекарственный препарат на основе модифицированного аденоассоциированного вирусного вектора, экспрессирующего гены компонента и регуляторных белков электрон-транспортной цепи митохондрий, который поможет избежать полной потери зрения пациентам c LHON. При генной терапии LHON в клетки реципиента, содержащие мутантный аллель гена MT-ND4, переносится нормальный немутантный аллель. Субъединицы ND4, ND1 и ND2 образуют комплекс I дыхательной цепи митохондрий, а доставка гена ND4 позволит возобновить нормальные физиологические функции митохондрий. Эта замена способна восстановить физиологическую функцию белка, восполнить его роль в клеточном дыхании, тем самым достигая цели лечения LHON.
Перспективным вектором для доставки здорового аллельного варианта гена MT-ND4 в ганглиозные клетки является рекомбинантный аденоассоциированный вирус. Образующийся в результате белок ND4 адресно направляется в надлежащий компартмент митохондрий под контролем пептида MTS (Mitochondrial Targeting Sequence) для выполнения своей биологической функции.
В результате выполнения проекта будет подтверждена терапевтическая эффективность созданных рекомбинантных аденоассоциированных вирусов на животной модели, что позволит перейти к проведению полноценных доклинических испытаний инновационного генотерапевтического продукта.
