На сегодняшний день известно лишь несколько препаратов на основе ковалентных ингибиторов KRASG12C для лечения KRAS-опосредованных видов рака лёгкого. Однако у ковалентных ингибиторов есть ряд недостатков, к основным из которых относятся умеренная токсичность и возможность возникновения у злокачественных опухолей мутантной резистентности к данным препаратам. Препараты же для лечения других видов рака, опосредованных иными мутантными формами KRAS, на данный момент находятся на стадии разработки. К наиболее современным и перспективным направлениям исследований в области таргетной терапии онкологических заболеваний можно отнести разработку pan-KRAS ингибиторов. Главной особенностью и преимуществом данного типа ингибиторов является их способность ингибировать множество различных мутантных форм белка KRAS, что в значительной степени увеличивает их эффективность по сравнению с другими типами ингибиторов. Помимо способности преодоления мутантной резистентности опухолей, немаловажным свойством pan-KRAS ингибиторов является их более низкая токсичность по сравнению с ковалентными ингибиторами KRASG12C. За последние два года, начиная с получения и изучения «первого в классе» pan-KRAS ингибитора BI-2865, было получено огромное количество «следующих в классе» структурно-схожих ингибиторов различных хемотипов. Однако поиск селективного pan-KRAS ингибитора, не способного к взаимодействию с диким типом белка KRAS, до сих пор остаётся актуальной задачей. Целью данного проекта стал синтез «следующих в классе» потенциальных pan-KRAS ингибиторов для дальнейшего исследования их функциональной и фармакологической активности; в качестве прототипа в дизайне целевых ингибиторов был выбран ингибитор BI-2865.
Руководитель проекта — Роман Алексеевич Иванов, PhD, Председатель Учёного совета научно-технологического университета «Сириус», директор Научного центра трансляционной медицины
Ключевой исполнитель проекта — Владимир Владимирович Чернышов, к.х.н., ведущий научный сотрудник направления «Медицинская биотехнология» Научного центра трансляционной медицины
В России ежегодно диагностируется около 480 тыс. новых случаев онкологических заболеваний, из которых около 62% заканчиваются летальным исходом (300 тыс. смертей в год). Наиболее распространёнными видами рака в России являются рак лёгких, рак желудка, рак молочной железы, рак кишечника и простаты. Наибольшее число смертей вызвано раком лёгкого — около 60 тыс. ежегодно. Мутации протоонкогена KRAS являются одними из наиболее распространённых генетических изменений при раке лёгких, толстой кишки и поджелудочной железы; они ассоциированы с агрессивным течением заболевания и плохим прогнозом, что делает эти мутации важной мишенью для терапии. Традиционные методы лечения рака, такие как химиотерапия, часто оказываются неэффективными у пациентов с мутациями KRAS. Это создаёт необходимость в разработке новых, таргетных подходов к их терапии.
В рамках проекта разрабатываются «следующие в классе» pan-KRAS ингибиторы, предназначенные в перспективе для таргетной терапии KRAS-опосредованных опухолевых заболеваний. Настоящее исследование способствует: развитию понимания роли белка KRAS в канцерогенезе благодаря изучению молекулярных механизмов, связанных с активацией белка KRAS; созданию новых опухолевых моделей; выявлению новых биомаркеров, которые помогут предсказать ответ на терапию и улучшить персонализированный подход к лечению; развитию новых терапевтических, в том числе комбинированных методов лечения онкологических заболеваний.
В рамках проекта ожидается получение ряда новых «следующих в классе» pan-KRAS ингибиторов с широким спектром KRAS-ингибирующей активности, а также антипролиферативной активности в экспериментах in vitro. Данный результат станет отправной точкой дальнейшей разработки перспективных лекарственных препаратов для таргетной терапии онкологических заболеваний.
