Разработка многослойных наноагентов с диссоцирующими слоями на основе ДНК-интерфейсов для применения в тераностике

Цель проекта: разработка биокомпьютерных МДС-наноагентов на основе ДНК-интерфейсов (ДНК-МДС-агенты), обладающие чувствительностью к коротким НК-последовательностям – крайне интересным объектам исследования с учетом возрастающего понимания важности коротких цепей ДНК/РНК в биологических системах, в том числе с учетом открытого в России феномена молекулярной коммутации.

Резюме проекта: в результате реализации Проекта будет создан инновационный подход к созданию ДНК-чувствительных наноагентов на основе МДC-технологии, способных реализовать логическую обработку информации о множестве ДНК/РНК маркеров в своем микроокружении для более точной идентификации входных сигналов и запускать запрограммированные выходные (например, диагностические или терапевтические) действия. Будет изучена возможность использования принципов молекулярной коммутации для создания усовершенствованных ДНК-интерфейсов для МДС-агентов, что может открыть новые возможности для создания быстросрабатывающих ультрачувствительных ДНК-сенсоров. Также будет оценена перспективность использования МДС-агентов в качестве актора (сенсора, носителя информации и т.п.) при исследовании различных фундаментальных аспектов феномена молекулярной.

Руководитель проекта: Андрей Сергеевич Дроздов, кандидат химических наук, старший научный сотрудник направления «Нанобиомедицина» Университета «Сириус»

Срок реализации: 2024–2026 гг.

Проект реализуется при государственной поддержке в виде субсидии из бюджета федеральной территории «Сириус», выделенной в рамках реализации мероприятия 2.3 «Привлечение научных команд под руководством ведущих и молодых учёных для проведения исследований на базе научных и образовательных организаций федеральной территории «Сириус» государственной программы федеральной территории «Сириус» — «Научно-технологическое развитие федеральной территории «Сириус».

Актуальность проекта

Суть разработанной технологии заключается в конструировании многослойного наноагента, самособирающегося из различных наночастиц и биомолекул с помощью белковых интерфейсов, способного диссоциировать в присутствии специфических биомаркеров. Такая диссоциация слоев наноагента приводит к активации или инактивации агента, т.е. управляет его способностью соединиться со своей мишенью согласно правилам булевой алгебры в зависимости от присутствия/отсутствия целевых молекул. Такой контроль открыл широкий спектр возможностей по созданию диагностических, терапевтических и тераностических агентов, действующих исходя из мультифакторного анализа биологической среды, в которой они будут применяться, что было в дальнейшем исследовано и описано в ряде последовавших работ.

Научная и практическая значимость проекта

В данном проекте предлагается разработать биокомпьютерные МДС-наноагенты на основе ДНК-интерфейсов (ДНК-МДС-агенты), обладающие чувствительностью к коротким НК-последовательностям – крайне интересным объектам исследования с учетом возрастающего понимания важности коротких цепей ДНК/РНК в биологических системах, в том числе с учетом открытого в России феномена молекулярной коммутации.

Созданные в проекте системы станут очень важным шагом на пути создания наноагентов как диагностического, так и терапевтического применения, способных регулировать свою специфичность к широкому спектру физиологических мишеней в зависимости от профиля нуклеиновых кислот в своем микроокружении. Кроме того, подобные биокомпьютерные системы станут чрезвычайно полезным инструментом для изучения тонких взаимодействий НК-структур с широким спектром комплементарности, в том числе с учетом феномена молекулярной коммутации. Успех в этом направлении не только укрепит приоритет российской науки в этом в высшей степени перспективном мультидисциплинарном направлении, но и позволит в перспективе создать безопасные наноагенты для лечения социально значимых-заболеваний.

Ожидаемые результаты

1. Будут разработаны протоколы синтеза и проведена характеризация основных компонентов для создания ДНК-МДС-наноагентов: а именно наночастиц различного состава, морфологии и с различными коллоидно-химическими и физическими свойствами, конъюгированных с ДНК/РНК.
2. Будет проведен рациональный дизайн вариантов организации молекулярных ДНК-интерфейсов для реализации МДС, выполняющих базовые логические функции (ДА, НЕТ, И, ИЛИ-гейты), например, на основе комплементарных олигонуклеотидов, аптамеров, рибосвичей, химически-модифицированных нуклеиновых кислот и т.п.
3. Будут разработаны протоколы синтеза и изучены биосенсорные параметры (например, чувствительность, специфичность, воспроизводимость и т.д.) оптимальных по своим свойствам ДНК-МДС-наноагентов, реализующих базовые логические функции с переключаемой аффинностью к твердофазным мишеням для детектирования молекулярных стимулов (например, фрагментов НК, малых молекул и т.д.).
4. Будут разработаны протоколы синтеза и продемонстрирован терапевтический потенциал (возможность специфического клеточного таргетинга) оптимальных по своим свойствам ДНК-МДС-наноагентов, реализующих базовые логические функции с переключаемой аффинностью к физиологическим мишеням (модельные клеточные линии) под действием молекулярных стимулов (фрагменты НК, малые молекулы и т.д.).
5. Будут представлены данные по результатам исследования поведения наиболее перспективных ДНК-МДС-наноагентов и их компонент в условиях живого организма, в том числе оценены основные фармакокинетические параметры (например, биораспределение, скорость биодеградации, токсичность, агрегативная и химическая стабильность и т.д.).
6. Будут представлены результаты по изучению особенностей взаимодействия синтезированных ДНК-МДС-наноагентов и их компонентов с объектами живой природы (клетки различных типов), в том числе в модельных физиологических средах различного состава.
7. Будут представлен отчет об оценке критических параметров синтеза ДНК-МДС-наноагентов, влияющих на их поведение в модельных физиологических средах, а также рекомендации по синтезу и применению ДНК-МДС-наноагентов для различных областей, включая диагностику in vitro, биовизуализацию, адресную доставку лекарств путем специфического клеточного таргетинга и т.д.
8. Будут представлены результаты по изучению возможности конструирования МДС-агентов на ДНК-интерфейсах, основанных на принципах молекулярной коммутации. Будет оценена перспективность использования МДС-агентов в качестве актора (сенсора, носителя информации и т.п.) при исследовании различных фундаментальных аспектов феномена молекулярной коммутации.
9. Будут опубликованы не менее 8 статей, индексируемых в базах данных «Сеть науки» (Web of ScienceCoreCollection) или «Скопус» (Scopus).
10. В результате реализации Проекта будет создан инновационный подход к созданию ДНК-чувствительных наноагентов на основе МДC-технологии, способных реализовать логическую обработку информации о множестве ДНК/РНК маркеров в своем микроокружении для более точной идентификации входных сигналов и запускать запрограммированные выходные (например, диагностические или терапевтические) действия. Также будут получены важные данные по характеризации их взаимодействия с иммунной системой организма – включая как вопросы биобезопасности, так и поиск оптимальных путей функционирования in vivo (например, нахождение потенциальных маркеров/мишеней на опухолях и/или макрофагах, продление времени циркуляции и эффективности клеточного таргетинга, повышение стабильности НК-компонентов и т.п.). Кроме того, будет изучена возможность использования принципов молекулярной коммутации для создания усовершенствованных ДНК-интерфейсов для МДС-агентов, что может открыть новые возможности для создания быстросрабатывающих ультрачувствительных ДНК-сенсоров. Также будет оценена перспективность использования МДС-агентов в качестве актора (сенсора, носителя информации и т.п.) при исследовании различных фундаментальных аспектов феномена молекулярной коммутации.

Другие проекты