1. Научное исследование в рамках реализации проекта «Разработка генотерапевтических продуктов для лечения наследственных ретинопатий и нейропатий»
Цель проекта:
разработка технологий создания генотерапевтических лекарственных препаратов для лечения генетически обусловленных нарушений зрения.
Проблематика:
- отсутствие (в большинстве случаев) методов лечения генетических нарушений зрения;
- отсутствие доступных релевантных in vitro /in vivo моделей; генетических заболеваний, включая модели ретинопатий и нейропатий;
- недостаточная эффективность AAV в качестве вектора для доставки терапевтических генов;
- отсутствие отработанных технологий коррекции нарушений митохондриальных генов, мутации в которых приводят к атрофии зрительного нерва.
Возможные решения:
• разработка генотерапевтических продуктов на основе рекомбинантных AAV для заместительной терапии глазных болезней;
• применение клеточных моделей заболеваний на основе первичных клеток, генетически модифицированных клеточных культур, ИПСК, а также генно-инженерных моделей заболеваний для in vivo исследований;
• использование капсидов с изменённым составом белков, модификациями или химически конъюгированных с аптамерами;
• использование биосенсоров для оценки эффективности терапии, а также аллотопической экспрессии генов и аптамеров для таргетной доставки генов или продуктов их экспрессии в митохондрии.
Направления деятельности:
1) разработка препарата для лечения PDE6B-ассоциированной ретинопатии;
2) оценка эффективности лечения атрофии зрительного нерва на in vitro модели ганглиозных клеток сетчатки, полученных из ИПСК пациентов, и на модели кроликов/мышей in vivo (индукция LHON);
3) разработка клеточной модели RDH12-опосредованной ретинопатии, поиск новых клеточных моделей глазных болезней и новых капсидов;
4) получение и оценка эффективности новых вариантов капсидов AAV.
Планируемые результаты:
• разработан инновационный генотерапевтический препарат на основе AAV-вектора, обеспечивающего доставку гена PDE6B в клетки сетчатки глаза и восстановление зрительных функций у PDE6B -/- мышей;
• создана модель нейропатии Лебера на основе ганглиозных клеток сетчатки и изучена эффективность доставки гена ND4 с помощью AAV, проведена оценка эффективности препарата in vivo;
• разработана клеточная модель RDH12-опосредованной ретинопатии и показан дозозависимый эффект восстановления функций клеток после трансдукции вариантами AAV-RDH12;
• с помощью методов генетической инженерии и химической модификации получены новые варианты капсидов, обладающие улучшенной тропностью к различным клеточным популяциям клеток сетчатки глаза, эффективность которых подтверждена in vitro и in vivo.
Научный руководитель — кандидат биологических наук, научный руководитель направления «Генная терапия» Научного центра трансляционной медицины АНОО ВО «Университет «Сириус» Александр Владимирович Карабельский.
2. Научное исследование в рамках реализации проекта «Создание платформы таргетной доставки для применения в генной терапии метаболических заболеваний»
Лечение наследственных моногенных заболеваний — это вызов для системы здравоохранения России. В связи с высокой стоимостью терапии в условиях ограниченного бюджета системы здравоохранения такие расходы создают значительную нагрузку на бюджет страны и систему обязательного медицинского страхования. Заболевания фенилкетонурией (ФКУ) и болезнью Вильсона — Коновалова (БВК) представляют собой серьёзную медико-социальную проблему из-за их высокого распространения: 1 на 7–8 тысяч новорождённых для ФКУ и 1 на 18 тысяч для БВК в России.
ФКУ — наследственное нарушение метаболизма ароматической аминокислоты фенилаланина, обусловленное недостаточностью фермента фенилаланин-4-гидроксилазы (PAH) или нарушением синтеза кофактора тетрагидробиоптерина (BH4). ФКУ вызывается множеством мутаций в гене PAH. Крупное исследование российских пациентов показало, что c.1222C>T (p.Arg408Trp) — наиболее частая мутация (≈50,9 % аллелей). Эта же замена лидирует и в европейской популяции (~22,2 % аллелей PAH). Среди других распространённых вариантов — c.782G>A (p.Arg261Gln), c.842C>T (p.Pro281Leu), c.781C>T (p.Arg261Ter).
Без своевременной диагностики и адекватного лечения фенилкетонурия приводит к выраженным нейропсихологическим нарушениям вследствие токсического накопления фенилаланина. Современный стандарт терапии включает строгую диету с ограничением содержания фенилаланина, а также фармакологические препараты, такие как сапроптерин и пегвалиаза. Тем не менее даже при тщательном соблюдении диеты контроль уровня фенилаланина зачастую оказывается недостаточным, особенно у пациентов с тяжёлыми мутациями гена PAH, приводящими к резкому снижению или полной утрате активности фермента. В последние годы активно развиваются экспериментальные подходы, включая фермент-заместительную терапию и методы генной терапии. В этой связи всё большее внимание привлекают точечные и потенциально безопасные стратегии — в первую очередь генетическое редактирование с использованием редакторов оснований (base editors), способных корректировать мутации на уровне ДНК без введения двухцепочечных разрывов, обеспечивая физиологически адекватную экспрессию PAH.
Болезнь Вильсона — Коновалова (БВК) — тяжёлое прогрессирующее наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с нарушением экскреции меди из организма. Причиной заболевания являются патогенные мутации в гене транспортера меди ATP7B, что приводит к избыточному накоплению в паренхиматозных тканях и поражению мозга и печени. На сегодняшний день описано более 300 различных мутаций в гене ATP7B, причём многие пациенты являются двойными гетерозиготами. Наиболее частой является мутация с. 3207C>A (p.His1069Gln) — на её долю приходится ~50 % патогенных аллелей при БВК в России. Основной проблемой для разработки генозаместительной терапии БВК является размер гена ATP7B — 5.2 kb, что превышает максимальную ёмкость стандартного AAV-вектора.
Поэтому актуальной задачей является разработка новых подходов к генной терапии БВК.
Цель проекта:
создание отечественной платформенной технологии на основе редакторов оснований (ABE и CBE) для коррекции патогенных точечных мутаций в генах, ассоциированных с наследственными заболеваниями.
Задачи проекта:
• создание клеточно- и тканеспецифичных векторов на основе аденоассоциированных вирусов (AAV) для доставки редакторов оснований в гепатоциты, адипоциты и мышечные клетки;
• конструирование плазмидных векторов, кодирующих системы ABE и CBE, и подбор высокоспецифичных гидовых РНК (gRNA) для генов PAH (фенилкетонурия) и ATP7B (болезнь Вильсона — Коновалова);
• создание с помощью редакторов оснований in vitro моделей заболеваний — клеточных линий человека с патогенными мутациями;
• демонстрация эффективности и специфичности редактирования на клеточных линиях человека с патогенными мутациями;
• проведение доклинических исследований на животных моделях (мышиная модель фенилкетонурии) для оценки терапевтической эффективности и безопасности.
Участники и партнёры проекта:
научные направления «Генная терапия» и «Генетика» Университета «Сириус»;
Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова;
Медико-генетический научный центр имени академика Н. П. Бочкова;
Институт биологии гена Российской академии наук (Москва).
Публикации: Alexander Egorov и Dmitry Guschin
на Google Scholar и ResearchGate
Научный руководитель — кандидат биологических наук, руководитель научной группы IV категории направления «Генная терапия», ведущий научный сотрудник направления «Медицинская биотехнология» Научного центра трансляционной медицины АНОО ВО «Университет «Сириус» Александр Дмитриевич Егоров.
3. Научное исследование в рамках реализации проекта «Создание клеточных моделей для оценки вклада патогенных аллельных вариантов в развитие сахарного диабета 2-го типа».
Создание клеточных моделей наследственных заболеваний с использованием редакторов оснований (Base Editors, BE) является одним из самых современных подходов в биомедицине.
Для моделирования наследственных заболеваний критически важно точно воспроизвести конкретную точковую мутацию (замену одного нуклеотида), которая лежит в основе патологии. В сравнении с классическими инструментами CRISPR/Cas редакторы оснований (ABE, CBE) работают без разрыва двухцепочечной ДНК, что предотвращает появление случайных вставок или делеций (инделов), характерных для репарации NHEJ при использовании Cas9. Кроме того, использующие HDR (гомологично-направленная репарация) для внесения точечных мутаций подходы работают только в делящихся клетках. Редакторы оснований эффективны даже в нейронах, кардиомиоцитах и других неделящихся клетках. Возможность одновременно редактировать несколько генов позволяет как увеличивать эффективность отбора клонов, так и вносить сложные комбинации мутаций.
Задачи проекта:
• создание с помощью редакторов оснований in vitro моделей заболеваний — клеточных линий человека с патогенными мутациями;
• демонстрация эффективности и специфичности редактирования на клеточных линиях человека с патогенными мутациями;
• проведение доклинических исследований на животных моделях для оценки терапевтической эффективности и безопасности.
Участники и партнёры проекта:
научные направления «Генная терапия» и «Генетика» Университета «Сириус»;
Приволжский медицинский университет (Нижний Новгород);
Институт биологии гена Российской академии наук (Москва).
Публикации: Alexander Egorov и Dmitry Guschin
на Google Scholar и ResearchGate
Научный руководитель — кандидат биологических наук, руководитель научной группы IV категории направления «Генная терапия», ведущий научный сотрудник направления «Медицинская биотехнология» Научного центра трансляционной медицины АНОО ВО «Университет «Сириус» Александр Дмитриевич Егоров.
4. Научное исследование в рамках реализации проекта «мРНК-технологии для таргетной иммунотерапии тяжёлых аутоиммунных заболеваний»
Ежегодно миллионы людей страдают от неизлечимых аутоиммунных заболеваний — вульгарной пузырчатки, миастении гравис, воспалительных заболеваний кишечника и сахарного диабета 1-го типа. Эти болезни вызывают хроническое воспаление, инвалидность и высокую смертность, что становится тяжёлым бременем для экономики. Традиционная терапия (иммуносупрессоры, моноклональные антитела, кортикостероиды) подавляет весь иммунитет, повышает риск инфекций и онкологии, приводит к частым рецидивам и не устраняет причину — потерю иммунной толерантности.
Мы создаём принципиально новую платформу на основе мРНК-технологий — тех самых, что уже доказали свою безопасность и эффективность в вакцинах против COVID-19. Наша цель — таргетные препараты, которые «перепрограммируют» иммунитет и позволяют достичь целевого терапевтического результата: генерируют in vivo CAR/CAAR T-клетки для селективной деплеции только аутореактивных B-клеток, блокируют сразу несколько провоспалительных путей синергетически или индуцируют антиген-специфическую толерантность без общей иммуносупрессии.
Цели проекта:
· разработка технологической платформы in vivo доставки мРНК-препаратов для селективной терапии аутоиммунных заболеваний без системной иммуносупрессии;
· создание прототипов готовых препаратов и вакцин, готовых к доклиническим и клиническим исследованиям.
Задачи проекта (2026–2028 гг.):
• разработка «умных» мРНК CAR/CAAR с двухфакторной активацией и их in vivo доставка в моделях аутоиммунных заболеваний вульгарной пузырчатки и миастении гравис;
• создание синергетических мРНК-комбинаций (блокаторы цитокинов + толерогенные факторы IL-10/TGF-β) для терапии воспалительных заболеваний кишечника;
• индукция толерантности при сахарном диабете 1-го типа с помощью мРНК-PD-L1 и толерогенных вакцин в комбинации с таргетированной доставкой ЛНЧ в островки Лангерганса и антигенпрезентирующие клетки;
• In silico моделирование оптимальных комбинаций ЛНЧ-мРНК препаратов, а также доз и режимов введения.
Участники и партнёры проекта:
Научный центр трансляционной медицины (направление «Медицинская биотехнология»), Научно-технологический университет «Сириус»;
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Блохина Министерства здравоохранения Российской Федерации;
Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова Министерства здравоохранения Российской Федерации.
В проекте активно участвуют аспиранты и магистранты направлений «Молекулярная биология», «Молекулярная медицина».
Публикации:
Баранов М. В. и соавторы — более 20 статей в журналах Q1 (Cell Reports, Journal of Cell Biology, Nano Letters, Frontiers in Immunology, International Journal of Molecular Sciences и др.).
Полный список на Google Scholar и ResearchGate.
Научный руководитель — PhD, ведущий научный сотрудник, руководитель научной группы III категории направления «Медицинская биотехнология» Научного центра трансляционной медицины АНОО ВО «Университет «Сириус» Максим Валерьевич Баранов.
5. Научное исследование в рамках реализации проекта «Исследование молекулярных основ эффективности и безопасности лекарственных препаратов на основе мРНК»
Отличительной особенностью проекта будет исследование двух альтернативных технологических платформ на основе мРНК (классическая линейная РНК) и кольцевой РНК, имеющей ковалентно-замкнутую структуру. В совокупности в рамках блока работ по оптимизации технологических платформ будут отработаны методики хроматографической очистки, выбраны оптимальные регуляторные элементы и аналоги модифицированных нуклеозидов для кольцевых и линейных РНК, которые будут использованы при разработке мРНК-вакцины для профилактики гриппа и COVID-19.
Вторым большим блоком работ является отработка высокочувствительных методов изучения безопасности мРНК-препаратов без использования животных моделей. Для этого будут разработаны внутриклеточные молекулярно-генетические сенсоры для анализа активности сигнальных путей, вовлечённых в стрессовый ответ на компоненты РНК-препаратов, и проведён анализ выраженности провоспалительных и противовоспалительных, а также апоптотических реакций, влияющих на их безопасность (как классическими методами, так и с помощью данных сенсоров). Кроме того, будет разработана панель методов для тестирования эффективности и функциональной активности мРНК-препаратов in vitro на культуре клеток, необходимого для выпускающего контроля качества при производстве вакцины.
Третьим блоком работ будет углублённое in vivo исследование биобезопасности мРНК-препаратов, включающее оценку безопасности системы доставки (липидные наночастицы), самой РНК и вакцинных антигенов. Кроме того, будут проведены исследования по динамике биораспределения мРНК-вакцин и кодируемых ими антигенов в том числе с помощью отложенного во времени исследования наличия вакцинного препарата и антигенов в тканях. Особое внимание будет уделено возможности мРНК-вакцин и кодируемых ими антигенов проникать через гемато-энцефалический барьер и гемато-плацентарный барьер как при физиологических, так и в патологических условиях, а также при системном воспалении. Сейчас нет единого консенсуса по поводу способности мРНК-вакцин проходить через эти барьеры. Полученные знания позволят оценить риски, связанные с применением таких препаратов. В совокупности эти данные позволят значительно улучшить наше понимание безопасности использования препаратов на основе кольцевых и линейных мРНК.
В рамках блока работ по оценке эффективности разработанных мРНК-вакцин будут определены показатели гуморального и клеточного иммунитета после введения кандидатной вакцины, оценена иммуногенность в широком диапазоне дозировок и широта спектра иммунологического перекрёста в ответ на использование различных иммуногенов. Будет изучена возможность воздействия на различные механизмы иммунного и воспалительного ответа на вакцинацию путём включения в состав вакцины кодируемых адъювантов. Результатом будет технология модуляции иммунного ответа, обеспечивающая необходимую иммуногенность при минимальной реактогенности. Будут проведены доклинические испытания кандидатных мРНК-вакцин против гриппа и COVID-19, а также расширенный анализ безопасности.
Научный руководитель — кандидат биологических наук, руководитель научной группы III категории направления «Медицинская биотехнология» Научного центра трансляционной медицины АНОО ВО «Университет «Сириус» Василий Владимирович Решетников.
6. Научное исследование в рамках реализации проекта «Экспериментальные стратегии реювенации иммунной системы для продления активного долголетия»
Цель проекта:
изучение роли T-клеточного иммунитета в борьбе с сенесцентными клетками.
Резюме проекта: реализация данного проекта позволит значительно расширить понимание механизмов T-клеточного иммунитета, направленных на борьбу со старением, и даст возможность охарактеризовать пул «антисенесцентных» T-лимфоцитов. Это заложит основы для разработки персонифицированных терапевтических подходов для эффективной и безопасной элиминации сенесцентных клеток с потенциалом к трансляции в клиническую медицину.
Проект получил поддержку в рамках открытого публичного конкурса на получение грантов Российского научного фонда по мероприятию «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами» (региональный конкурс).
Научный руководитель — кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник направления «Медицинская биотехнология» Научного центра трансляционной медицины АНОО ВО «Университет «Сириус» Даниил Вадимович Шевырев.
7. Научное исследование в рамках реализации проекта «Ингибирование перепрограммирования транскрипции для преодоления лекарственной устойчивости опухолей»
Ежегодно регистрируется свыше миллиона новых случаев рака предстательной железы (РПрЖ) и около 350 тысяч смертей. Даже при раннем обнаружении в течение 10 лет после первоначального хирургического вмешательства у 20–50 % мужчин наступает рецидив. Антиандрогенная терапия приводит к увеличению популяции андроген-нечувствительных опухолевых клеток, что способствует прогрессированию заболевания у 10–20 % пациентов, а у 60% больных развиваются метастазы в течение 5 лет при средней выживаемости 14 месяцев.
Регулятор перепрограммирования транскрипции циклинзависимая протеинкиназа 8 (CDK8) — одна из новейших и малоизученных мишеней для подавления лекарственной устойчивости. CDK-модуль участвует в селективной индукции транскрипции опухолестимулирующих генов, что приводит к пролиферации опухолевых клеток, метастазированию и устойчивости клеток к апоптозу. В контексте онкологических заболеваний данный механизм лежит в основе регуляции экспрессии активно транскрибируемых генов, необходимой при адаптации опухолевых клеток к экзогенным стрессовым воздействиям, каковым и является противоопухолевая терапия. Несмотря на многочисленные успехи в подавлении генетически обусловленной резистентности к лекарственным препаратам, подходы к преодолению эпигенетической устойчивости пока не развиты вследствие недостаточного понимания разнообразных молекулярных механизмов этого процесса в опухолевых клетках и их микроокружении. Глубокое понимание этих механизмов критично для успешной разработки высокоэффективных и высокоспецифичных ингибиторов эпигенетически обусловленной резистентности к противоопухолевым терапиям. Таким образом, успешная реализация проекта поможет решить непреодолимую на сегодняшний день проблему — развитие устойчивости РПрЖ и других злокачественных опухолей к лекарственной терапии, которая является основной причиной смертности онкологических больных.
Цели проекта:
• изучение роли циклин-зависимых протеинкиназ 8 и 19 (CDK8/19) в эпигенетических механизмах устойчивости к противоопухолевой терапии;
• разработка патентоспособного ингибитора CDK8/19 для применения в комбинированной противоопухолевой терапии.
Задачи проекта:
• разработать модели эпигенетической устойчивости опухолевых клеток РПрЖ к антиандрогенной терапии;
• изучить значимость CDK8/19-опосредованного механизма перепрограммирования транскрипции в возникновении устойчивости опухолевых клеток РПрЖ к антиандрогенной терапии;
• оценить вклад популяций микроопухолевого окружения в поддержание пластичности опухолевых клеток РПрЖ и развитие устойчивости к терапии в стволовых клетках РПрЖ;
• оценить значимость экспрессии фенотипических маркеров для понимания и диагностики развития заболевания;
• разработать подходы к повышению чувствительности опухолевых клеток к современным гормональным и таргетным препаратам с применением ингибиторов перепрограммирования транскрипции.
Участники и партнёры проекта:
научные направления «Медицинская биотехнология», «Генная терапия», «Вычислительная биология» и «Генетика» Университета «Сириус»;
Институт биологии гена Российской академии наук (Москва);
Московский клинический научный центр имени А. С. Логинова;
Башкирский государственный медицинский университет (БашГМУ);
ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава РФ (Москва);
Группа компаний «Р-Фарм» и «Химрар».
Публикации: Ekaterina Minskaia и Roman Ivanov на Google Scholar и ResearchGate
Научный руководитель — PhD, главный научный сотрудник, руководитель научной группы III категории направления «Генная терапия» Научного центра трансляционной медицины АНОО ВО «Университет «Сириус» Екатерина Сергеевна Минская.
8. Научное исследование в рамках реализации проекта «Таргетирование адаптивного иммунного ответа для терапии опухолей центральной нервной системы»
Целью проекта является получение новых фундаментальных знаний об опухолевом микроокружении глиом высокой степени злокачественности (глиобластом), в частности об особенностях Т-клеточного иммунного ответа и о роли циклин-зависимой киназы 5 в восстановлении экспрессии главного комплекса гистосовместимости I класса (MHC-I) на поверхности клеток глиобластомы. Предполагается, что полученные новые знания станут патогенетическим обоснованием использования ингибитора циклин-зависимой киназы 5 (CDK5) для лечения глиобластомы посредством усиления противоопухолевого иммунного ответа. Впервые в России и в мире будет оценён потенциал таргетирования CDK5 для терапии глиобластомы.
Научный руководитель — PhD, руководитель научной группы III категории Научного центра трансляционной медицины АНОО ВО «Университет «Сириус» Арсений Евгеньевич Южалин.
.jpeg)
чат в 
