Исследование молекулярных основ эффективности и безопасности лекарственных препаратов на основе мРНК

Вакцинные препараты на основе мРНК против вирусных инфекций показали свою эффективность и относительную безопасность во время пандемии COVID-19. Однако многие аспекты безопасности мРНК препаратов, предназначенных для массового применения, требуют более углублённого изучения. В рамках реализации проекта будут изучены молекулярные механизмы развития класс-специфичных побочных эффектов мРНК препаратов и возможности улучшения соотношения польза/риск при их применении. С учётом полученных данных будет разработана мРНК вакцина для сочетанной профилактики гриппа и COVID-19, будут проведены её доклинические исследования с фокусом на её безопасности.

Коллектив проекта мРНК-вакцин

Актуальность проекта

Отличительной особенностью проекта будет исследование двух альтернативных технологических платформ на основе мРНК (классическая линейная РНК) и кольцевой РНК, имеющей ковалентно-замкнутую структуру. В совокупности, в рамках блока работ по оптимизации технологических платформ, будут отработаны методики хроматографической очистки, выбраны оптимальные регуляторные элементы и аналоги модифицированных нуклеозидов для кольцевых и линейных РНК, которые будут использованы при разработке мРНК-вакцины для профилактики гриппа и COVID-19.

 
Вторым большим блоком работ является отработка высокочувствительных методов изучения безопасности мРНК-препаратов без использования животных моделей. Для этого будут разработаны внутриклеточные молекулярно-генетические сенсоры для анализа активности сигнальных путей, вовлечённых в стрессовый ответ на компоненты РНК-препаратов, и проведён анализ выраженности провоспалительных и противовоспалительных, а также апоптотических реакций, влияющих на их безопасность (как классическими методами, так и с помощью данных сенсоров). Кроме того, будет разработана панель методов для тестирования эффективности и функциональной активности мРНК препаратов in vitro на культуре клеток, необходимого для выпускающего контроля качества при производстве вакцины.

 
Третьим блоком работ будет углублённое in vivo исследование биобезопасности мРНК препаратов, включающее оценку безопасности системы доставки (липидные наночастицы), самой РНК и вакцинных антигенов. Кроме того, будут проведены исследования по динамике биораспределения мРНК вакцин и кодируемых ими антигенов в том числе с помощью отложенного во времени исследования наличия вакцинного препарата и антигенов в тканях. Особое внимание будет уделено возможности мРНК вакцин и кодируемых ими антигенов проникать через гемато-энцефалический барьер и гемато-плацентарный барьер как при физиологических, так и в патологических условиях, а также при системном воспалении. Сейчас нет единого консенсуса по поводу способности мРНК вакцин проходить через эти барьеры. Полученные знания позволят оценить риски, связанные с применением таких препаратов. В совокупности эти данные позволят значительно улучшить наше понимание безопасности использования препаратов на основе кольцевых и линейных мРНК.

 
В рамках блока работ по оценке эффективности разработанных мРНК вакцин будут определены показатели гуморального и клеточного иммунитета после введения кандидатной вакцины, оценена иммуногенность в широком диапазоне дозировок и широта спектра иммунологического перекрёста в ответ на использование различных иммуногенов. Будет изучена возможность воздействия на различные механизмы иммунного и воспалительного ответа на вакцинацию путём включения в состав вакцины кодируемых адъювантов. Результатом будет технология модуляции иммунного ответа, обеспечивающая необходимую иммуногенность при минимальной реактогенности. Будут проведены доклинические испытания кандидатных мРНК вакцин против гриппа и COVID-19, проведён расширенный анализ безопасности.

Ожидаемые результаты

В результате реализации проекта будет создана первая комбинированная вакцина для профилактики сезонных острых респираторных вирусных проектов. Существующие данные позволяют ожидать значительно большей эффективности мРНК вакцины в сравнении с традиционно использующимися вакцинами на основе инактивированных вирусных частиц и рекомбинантных вирусных антигенов. В сравнении с вакцинами на основе рекомбинантных вирусов, применение мРНК вакцин обеспечивает возможность ежегодной иммунизации новыми вариантами вакцины без снижения эффективности. Таким образом, в результате реализации проекта планируется создание потенциально лучшей в классе вакцины для сочетанной профилактики сезонных ОРВИ, а также технологическая платформа для оперативной разработки вакцин против новых вирусных патогенов.

Запланированные исследования могут стать частью аспирантских проектов с возможными темами:

• «Изучение безопасности и эффективности новых систем доставки мРНК вакцин»
• «Изучение биораспределения мРНК препаратов, в том числе с применением методов in silico моделирования»
• «Исследование механизмов потенцирования иммунного ответа на мРНК вакцины»
• «Изучение особенностей иммунного ответа на поливалентные вакцины»
• «Изучение молекулярных механизмов реактогенности гетерологической мРНК»

Другие проекты