Исследователи Научно-технологического университета «Сириус» разрабатывают препарат, структурированный на наноуровне, для направленной доставки лекарственных соединений в организме. В рамках проекта «Использование наноформуляций с ингибиторами TGF-β для повышения эффективности борьбы с сепсисом» учёные сравнивают разные типы наночастиц и изучают, как их свойства влияют на безопасность, накопление в органах и доставку действующего вещества. Такой подход в перспективе может помочь создавать лекарственные системы, которые воздействуют преимущественно на нужные клетки и ткани. В ходе работы учёные обнаружили, что распределение наночастиц зависит не только от характеристик самого наноносителя, но и от состояния организма. В экспериментальных моделях изменение водного баланса и концентрации глюкозы приводило к тому, что частицы в разной степени накапливались в печени и селезёнке. Среди исследованных платформ наиболее подходящие характеристики для дальнейшей разработки показали наночастицы на основе альбумина. Проект реализуется при поддержке Государственной программы научно-технологического развития федеральной территории «Сириус».
Сепсис развивается как осложнение инфекции и сопровождается нарушением работы иммунной системы. В ходе болезни воспалительная реакция может становиться чрезмерной, а затем сменяться состоянием выраженной иммуносупрессии, при котором организму становится сложнее бороться с инфекцией. Один из сигнальных путей, участвующих в регуляции иммунного ответа, связан с белком TGF-β. Поэтому исследователи Сириуса, учёные с мировым именем Алессандро Пароди и Андрей Васильевич Звягин рассматривают возможность временно подавлять его активность с помощью специальных ингибиторов, доставляя эти молекулы непосредственно к клеткам и тканям, где они должны работать.
Одна из главных задач проекта — создать наноноситель, который сможет доставить препарат в нужное место и при этом не повредить здоровые клетки. Учёные исследовали сразу несколько платформ: альбуминовые наночастицы, частицы на основе диоксида кремния, металлоорганические каркасы, частицы на основе вируса табачной мозаики и наноструктуры германия. Для них оценивали размеры и форму, поверхностный заряд, стабильность, способность удерживать лекарственные соединения и высвобождать их в условиях, имитирующих физиологическую или патологическую среду. Наиболее перспективными оказались белковые наночастицы на основе альбумина.
«Альбуминовые наночастицы принципиально отличаются от многих синтетических носителей тем, что построены на основе естественного транспортного белка. Они способны взаимодействовать с эндогенными путями метаболизма альбумина и клетками, участвующими в сосудистом транспорте и иммунном ответе, а также могут связывать лекарственные соединения. Для терапии сепсиса особенно важно, что такие системы потенциально позволяют воздействовать на макрофаги и гранулоциты — клетки, которые играют ключевую роль в развитии нарушенного иммунного ответа», — объясняет ведущий научный сотрудник Научного центра трансляционной медицины Научно-технологического университета «Сириус», руководитель проекта Алессандро Пароди.
При этом не все протестированные материалы оказались одинаково безопасными. В экспериментах на макрофагах и нейтрофилоподобных клетках некоторые неорганические наночастицы вызывали выраженную гибель клеток и повышение уровня активных форм кислорода. На этом фоне альбуминовые частицы показали значительно более благоприятный профиль: снижение жизнеспособности клеток не превышало примерно 15%. Полученные результаты позволили исследователям сосредоточить дальнейшую работу прежде всего на белковых наноносителях.
Отдельное направление проекта связано с изучением того, как наночастицы распределяются внутри организма. Учёные провели пилотные эксперименты с флуоресцентно меченными альбуминовыми наночастицами и подтвердили возможность отслеживать их накопление в организме. Сигнал обнаруживали, в частности, в печени, селезёнке и почках, а также в лёгких.
Однако именно эти эксперименты привели к неожиданному результату: биораспределение наночастиц оказалось чувствительным не только к характеристикам самого препарата, но и к состоянию организма. Исследователи обнаружили различия между животными с воспалением и изменённым метаболическим состоянием. При обезвоживании частицы в большей степени накапливались в печени и легких, тогда как после повышения концентрации глюкозы возрастало их накопление в селезёнке и почках.
«Биораспределение нанопрепарата нельзя рассматривать как фиксированное свойство, которое определяется только размером, зарядом или составом частиц. Воспаление, водный баланс и концентрация глюкозы могут одновременно менять кровоток, состояние сосудистого эндотелия, состав плазмы и работу органов, отвечающих за удаление частиц из крови. Поэтому даже относительно небольшое изменение физиологического состояния способно изменить сразу несколько процессов и в итоге повлиять на то, куда попадёт нанопрепарат. Это означает, что в будущем при разработке таких лекарств необходимо учитывать не только характеристики самой частицы, но и состояние пациента», — отмечает Алессандро Пароди.
Такой результат особенно важен для разработки препаратов против сепсиса. При этом состоянии физиологические параметры могут быстро меняться, поэтому одна и та же доза нанопрепарата теоретически может вести себя по-разному в зависимости от состояния организма в момент введения. В перспективе это может потребовать учитывать при доклинических исследованиях не только здоровых животных или одну стандартную модель заболевания, но и различные клинически значимые состояния.
Параллельно учёные проверили, как ингибирование сигнального пути TGF-β влияет на клетки иммунной системы. Этот сигнальный белок участвует в регуляции воспаления и восстановлении тканей. Поэтому его полное и длительное подавление может оказаться опасным. Для терапии сепсиса потенциально более перспективным является контролируемое воздействие на этот путь в определённый период болезни и в определённых клетках.
Именно здесь наноформуляция может дать преимущество перед обычным введением лекарственного вещества. Наночастица способна защитить препарат в кровотоке, изменить его фармакокинетику и способствовать его доставке к определённым клеткам. В случае ингибиторов TGF-β это потенциально позволит усилить воздействие там, где оно необходимо, и одновременно уменьшить системное влияние препарата. Однако пока речь идёт о доклинической разработке: предстоит подтвердить, что такая доставка действительно улучшает борьбу с инфекцией, уменьшает повреждение органов и повышает безопасность терапии.