Исследователи синтезировали два коротких пептида, способных взаимодействовать с AMPA-рецепторами — белками нервных клеток, которые участвуют в передаче сигналов, обучении и формировании памяти. В работе участвовали специалисты Научно-технологического университета «Сириус», НИЦ «Курчатовский институт», МГУ имени М. В. Ломоносова и других научных организаций. Вклад разных групп включал дизайн исследования, синтез пептидов и PAM-43, молекулярное моделирование, радиолигандные эксперименты и химический анализ соединений. В будущем такие соединения могут стать основой для поиска новых способов регулировать работу нервной системы. Результаты исследования опубликованы в журнале Medicinal Chemistry Research.
AMPA-рецепторы играют важную роль в передаче возбуждающих сигналов между нейронами и процессах синаптической пластичности, связанных с памятью и обучением. Поэтому их рассматривают как перспективную мишень при поиске новых подходов к терапии когнитивных нарушений, в том числе при деменции. За основу новой разработки учёные взяли PAM-43-соединение, которое ранее показало способность усиливать работу AMPA-рецепторов и улучшать показатели обучения и памяти у животных. Его пространственную структуру использовали как своеобразный «шаблон» и спроектировали значительно более простые молекулы — короткие цепочки всего из четырёх аминокислот. Так появились пептид WPPW и его химически модифицированный вариант Boc-WPPW. Одна из главных проблем пептидных соединений — они могут быстро разрушаться под действием ферментов. Поэтому исследователи отдельно проверили устойчивость новых молекул. Модифицированный Boc-WPPW оказался значительно стабильнее: спустя час в экспериментальной системе сохранялось около 80% исходного вещества, тогда как обычный WPPW разрушался гораздо быстрее.
Затем с помощью компьютерного моделирования учёные определили возможные участки связывания пептидов с AMPA-рецепторами. Некоторые из них совпадали с участками, с которыми взаимодействует PAM-43. Лабораторные эксперименты подтвердили, что оба пептида действительно влияют на связывание PAM-43, причём делают это по-разному. Это особенно интересно: небольшое химическое изменение молекулы повлияло не только на её устойчивость, но и на характер взаимодействия с рецепторной системой.
«Это была сложная, но очень интересная междисциплинарная задача. Над ней вместе работали специалисты в области химии пептидов, молекулярного моделирования, нейробиологии и рецепторной фармакологии из нескольких российских научных центров. Нужно было пройти всю цепочку — от идеи и синтеза новых молекул до компьютерного моделирования и экспериментов с рецепторами. Особенно хочу отметить специалиста в области регуляторных пептидов академика РАН Николая Фёдоровича Мясоедова, с которым мы разрабатывали общий дизайн исследования и структуры пептидов, а также Владимира Анатольевича Палюлина, много лет участвующего в исследованиях PAM-43 и позитивных аллостерических модуляторов AMPA-рецепторов. Именно совместная работа специалистов разных направлений позволила собрать отдельные результаты в единую картину. Теперь перед нами следующий, не менее интересный вопрос: мы знаем, что пептиды взаимодействуют с рецепторной системой, но ещё предстоит выяснить, как именно они меняют работу AMPA-рецептора и нервных клеток», — комментирует соавтор исследования, старший научный сотрудник направления «Нейробиология» Научно-технологического университета «Сириус» Татьяна Вьюнова.
При этом говорить о новых пептидах как о готовых лекарствах пока рано. Проведённая работа показывает их способность взаимодействовать с рецепторной системой, но пока не позволяет определить, усиливают ли они работу AMPA-рецепторов, подавляют её или регулируют более сложным образом. Следующий этап — функциональные эксперименты на клетках, а затем исследования в живом организме. Авторы подчёркивают, что полученные результаты — это только первый шаг. WPPW и Boc-WPPW представляют интерес как новые молекулы для дальнейшего изучения механизмов работы AMPA-рецепторов и поиска потенциальных регуляторов глутаматергической системы.
Автор: Денис Новиков