Более миллиона пациентов во всём мире, страдающих аутоиммунными и воспалительными синдромами, получают системную антицитокиновую терапию (главным образом, anti-TNF и anti-IL-6) с использованием моноклональных блокирующих антител. Однако длительное применение существующих блокаторов имеет серьёзные побочные эффекты, связанные с нейтрализацией не только патогенных, но и «полезных» (гомеостатических и защитных) свойств этих цитокинов.
Разрабатываемая новая стратегия антицитокиновой терапии (на примере TNF) основана на обнаружении патогенных свойств TNF, секретируемого миелоидными популяциями, в основном моноцитами/макрофагами. Преимущество нового подхода заключается в селективном ограничении биодоступности TNF именно из этого клеточного источника, что позволит сохранить защитные функции TNF, производимого другими типами клеток (таких как Т-лимфоциты).
Актуальность проекта обусловлена необходимостью преодоления ключевого ограничения современной иммунобиологической терапии — дилеммы между эффективностью и безопасностью. Системная блокада провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF, IL-6) моноклональными антителами, являясь «золотым стандартом» лечения тяжёлых аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваний, сопряжена с серьёзными побочными эффектами: повышенной восприимчивостью к инфекциям и риском злокачественных новообразований.
В рамках проекта предлагается переход от неселективного системного воздействия к высокоточной клеточно-специфичной терапии. Экспериментальное подтверждение концепции получено на мышиных моделях с использованием миелоид-специфичных ингибиторов TNF, где было продемонстрировано сохранение защитных функций цитокинов на фоне эффективного подавления воспаления, что снижает риски при трансляции подхода на другие мишени и на человека.
Таким образом, проект направлен на удовлетворение острой клинической потребности в создании безопасных биологических препаратов нового поколения, сочетающих высокую противовоспалительную эффективность с минимальным риском иммуносупрессивных осложнений.
Системная блокировка провоспалительных цитокинов, таких как IL-1b, TNF и IL-6, с помощью терапевтических антител эффективна при целом ряде аутоиммунных и других хронических заболеваний с воспалительным компонентом, однако такая блокировка сопряжена с рядом нежелательных побочных эффектов, в частности — предрасположенностью к развитию серьёзных инфекций, включая туберкулёз, а также повышенным риском развития злокачественных новообразований, особенно у пациентов пожилого возраста.
В ответ на эти ограничения активно развиваются подходы к более избирательной модификации цитокинового ответа, включая стратегии клеточно- и тканеспецифичной блокады с помощью биспецифичных антител, сочетающих нейтрализацию провоспалительного медиатора с нацеливанием на определённые клеточные мишени. Концепция клеточно-специфичной антицитокиновой терапии экспериментально реализована на примере миелоид-специфичных ингибиторов TNF, где биспецифичные мини-антитела захватывают и удерживают TNF, секретируемый миелоидными клетками, что приводит к эффективному подавлению экспериментального артрита и системного воспаления при сохранении защитных эффектов TNF из других источников.
С учётом накопленного опыта в области биспецифичных антител и миелоид-специфичной блокады TNF разработка новых миелоид-направленных биспецифичных антител именно для клеток человека логично продолжает существующую линию исследований и обладает высоким потенциалом для создания более безопасных и эффективных биологических препаратов по сравнению с традиционной системной блокадой цитокинов. Для предклинических исследований будет использована линейка гуманизированных мышей, которые были созданы ранее технологиями обратной генетики.
