Для восстановления утраченных функций нейронных сетей при патологии необходимо выявление безопасных путей их селективного управления и создание устройств для нейромодуляции и регистрации нейрональной активности. Настоящий проект направлен на исследование биосовместимых электропроводящих материалов, оценку свойств получаемых на их основе эластических имплантируемых устройств медицинского назначения, апробацию их функциональности и биосовместимости. Будет поставлено несколько протоколов тестирования функциональности и биосовместимости разработанных нейрональных имплантов, что необходимо для дальнейшей трансляции разработанных методов в клиническую медицину.
В течение последних лет коллективом настоящего проекта были освоены необходимые методы, требующиеся для выполнения данного проекта. Разработана установка для исследования двигательного поведения грызунов (Science, 2012; Nature Medicine, 2012, 2016), набор тестов на изучение моторной координации, постуральной устойчивости при локомоторной активности на тредбане, на дорожке, при плавании, ходьбе по перекладинам и т.д. Разработана уникальная система для исследования двигательного поведения для оценки локомоторных и постуральных способностей животных моделей (Musienko P, Courtine G, et al. J Neurophys. 2012). Установка содержит двухленточную беговую дорожку с встроенными сенсорами регистрации силовых опорных реакций под левой и правой лапой, потенциометрами для регистрации перемещения конечности в 3D пространстве и системой видеорегистрации («Motion capture system»). Стереотаксическая рама используется для фиксации головы и позвоночника и позиционирования микроманипуляторов с целью стимуляции спинного и головного мозга, регистрации мультиклеточной нейрональной активности. Будет применяться система регистрации кинематики туловища и конечностей. В прошлых работах (Courtine et al. 2009; Musienko P et al. J Neurophys. 2012) нами были показаны способности подхода высокоточной регистрации кинематики и электромиографической активности. Более 100 параметров, получаемых при таких регистрациях для разносторонней оценки состояния двигательной системы, используются в дальнейшем при многошаговом анализе с применением метода принципиальных компонент для оценки наиболее значимых меняющихся параметров. Предложен приоритетный подход электрохимической стимуляции поясничных сегментов через мягкие нейроимплантаты для активации спинальных нейронных сетей. Разработана технология мягких мультимодальных интерфейсов. Имплантаты для длительного использования в хроническом эксперименте (Minev, Musienko et al. 2015. Science) созданы с формой и механическими характеристиками, близкими с наружной соединительнотканной оболочкой мозга. Именно несоответствие механических свойств мягких структур нервной ткани и относительно жестких нейрональных имплантатов до сих пор ограничивало их применение в научных экспериментах и клинической практике. В такую искусственную мозговую оболочку («electronic dura mater», E-dura) удалось поместить тончайшие электроды и коннекторы для стимуляции и регистрации нейронных структур, а также микроканалы для введения лекарств. В имплантате используется гибкая силиконовая основа. Сами же электроды выполнены из силиконово-платиновых наночастиц. К электродам ведут микропровода из золота, где металл уложен слоями толщиной 35 нанометров, а в слои специально внесены микротрещины для обеспечения их гибкости и растяжимости. Также была оптимизирована химическая стимуляция на основе введения агонистов и антагонистов моноаминовых рецепторов (Musienko et al. J Neuroscience. 2011). В комбинации с электрической стимуляцией химическое воздействие оказывало синергичный эффект восстановления локомоторной функции после повреждения спинного мозга. Имеется обширный опыт в экспериментальной нейрохирургии, разработаны модели повреждения спинного мозга. Налажены методы вживления нейропротезов, проведения микроперерезок центральной нервной системы, ухода за парализованными животными.
Во всем мире продолжаются научные исследования, направленные на восстановление двигательных способностей при параличах (Thuret et al. 2006; Varma et al., 2013; Silva et al. 2014; Ahuja et al., 2017). Заболевания и повреждения спинного и головного мозга разного генеза (наследственные нейродегенеративные заболевания, пороки развития, опухоли, травмы и др.), сопровождающиеся параличами и тяжелыми висцеральными расстройствами, представляют собой комплексную медико-социальную проблему, решение или снижение бремени которой связано с огромными материальными затратами, как отдельных людей, так и государства. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (Bickenbach et al., 2013), каждый год до 500 000 человек получают повреждение спинного мозга. Разработка способов нейрореабилитации таких людей является крайне актуальной задачей.
Использование новых биосовместимых электропроводящих материалов для нейроимплантов позволит увеличить их функциональность и безопасность использования для селективной нейромодуляции и восстановления утраченных функций при нейромоторных заболеваниях.
Одно из наиболее перспективных направлений основывается на искусственном управлении и тренировке нейронных сетей спинного мозга, которые могут генерировать локомоторные паттерны, управлять постуральными рефлексами и висцеральной активностью (Edgerton et al., 1997; Dimitrijevic et al., 1998). Как экспериментальные, так и клинические работы показали обнадеживающие результаты, свидетельствующие о нейропластичности спинальных сетей и возможности вызывать высокий уровень их активности при электрической и фармакологической стимуляции (Dietz, Harkema, 2004; Harkema, 2011; Moshonkina et al., 2016; Gill et al., 2018).
Проект нацелен на:
Технологические продукты, полученные в ходе реализации проекта, обеспечат основу модернизации современной медицины в РФ. Новые биосовместимые материалы будут иметь существенные конкурентные преимущества перед имеющимися аналогами по уровню безопасности, функциональности и соответствию требованиям персонализированной медицины. В проекте будут получены результаты, которые имеют большое практическое значение для развития области науки, связанной с медицинским применением нанотехнологий. Высокий уровень биоинтеграции мягких имплантатов обеспечит большую безопасность и расширит показания для вживления устройств на их основе для лечения целого ряда заболеваний нервной системы. В технологии, которую планируется создать, нуждаются миллионы пациентов с поражением спинного и головного мозга разной этиологии (травма, воспалительные процессы, онкология). Предложенный проект, кроме социальной значимости, может иметь прорывной научно-технологический и экономический эффект.
Ожидается протестировать технологию имплантируемых мультиэлектродных матриц с необходимых электро-физическими, механическими и биологическими свойствами. Будут проведены исследования функциональности и биосовместимости имплантов на in-vitro и in in-vivo экспериментальных моделях.
