Университет «Сириус»

Разработка препарата на основе малых молекул для комбинированной иммунотерапии онкологических заболеваний

Руководитель проекта:
Роман Алексеевич Иванов

PhD, руководитель Научного центра трансляционной медицины, руководитель направления «Биотехнология» 

Алексей Леонидович Миндич

Руководитель ресурсного центра медицинской химии Научно-технологического университета «Сириус»

Описание проекта:

В качестве биологической мишени в рамках проекта Университета «Сириус» был выбран деубиквитинирующий белок USP7 (Ubiquitin-specific-processing protease). Основная функция USP7 заключается в удалении молекул убиквитина, присоединенных к различным субстратам. Этот процесс предотвращает деградацию молекул, в том числе онкогенов, стимулирующих формирование злокачественных тканей.  Помимо этого, USP7 осуществляет опосредованное ингибирование созревания Т-лимфоцитов, снижая иммунный ответ и сопротивляемость организма в процессе развития заболевания.

Таким образом, при высокой активности белка USP7, характерной для многих раковых тканей, он выступает в роли «спасателя» раковых клеток и провоцирует дальнейшее прогрессирование заболевания. В связи с этим снижение активности белка USP7 посредством его ингибирования может открыть новые возможности лечения онкологических заболеваний. 

Несмотря на прилагаемые учёными усилия по разработке новых молекул, действующих на деубиквитинирующие ферменты, до сих пор не существует применяемых в клинической практике препаратов. Таким образом, научная задача по созданию эффективного и безопасного ингибитора USP7 на данный момент остаётся нерешённой.

Актуальность проекта:

Для лечения онкологических заболеваний в современной медицине применяется большое число разнообразных методов: от классической лучевой терапии, химиотерапии и хирургии до использования биотехнологических лекарственных средств. Однако, несмотря на это многие типы опухолей плохо поддаются лечению, из-за чего рак остаётся одной из основных причин смертности.

Научная и практическая значимость проекта:

Среди типов лекарств, наиболее перспективных для лечения онкологических заболеваний, выделяют терапевтические препараты, стимулирующие противоопухолевый иммунный ответ. Действие таких препаратов заключается в активации собственной иммунной системы организма, распознающей и уничтожающей раковые клетки. Согласно многочисленным исследованиям, воздействие на элементы протеолитической системы деградации белков, является одним из способов активации противоопухолевого иммунного ответа. 

Основная роль протеолитической системы деградации в организме заключается в разрушении ненужных или дефектных белков посредством присоединения к ним молекулы убиквитина. Убиквитин, присоединенный к белку в ходе убиквитинирования, является для него «смертельной меткой», обеспечивающей его распознавание и уничтожение протеасомой. Таким образом, протеолитическая система деградации выступает в качестве «санитара», поддерживающего клетки организма в нормальном функциональном состоянии. При нарушении этого процесса происходит накопление поврежденных белков, а раковые клетки остаются невидимыми для распознавания защитными системами организма. В связи с этим, разработка новых препаратов, контролирующих работу системы убиквитинирования, может привести к появлению нового эффективного способа воздействия на раковые клетки.

Ожидаемые результаты:

В рамках настоящего исследования планируется получить патентоспособную серию новых селективных ингибиторов USP7, имеющих высокую аффинность к выбранной мишени, удовлетворительные ADMET характеристики и высокую активность в моделях in vitro и in vivo.

Конечной целью проекта является создание привлекательного для коммерческой разработки кандидата с удовлетворительным целевым профилем.