Конкретная задача нашего проекта заключается в углублённом изучении на генетическом и эпигенетическом уровне генов локуса 9р21.3, включая CDKN2A, CDKN2B, а также гены, отвечающие за интерфероновый сигнальный путь, и изучение роли этих генов в механизмах устойчивости опухолей к химио- и иммунотерапевтическим противоопухолевым препаратам. Основное внимание будет уделено двум направлениям: активации иммунной системы через интерфероновый сигнальный путь и активации сенесцентных программ с участием CDKN2A и CDKN2B. Наша задача — проанализировать, как данные процессы влияют на эффективность терапии колоректального рака (КРР), особенно в контексте резистентности к стандартной химиотерапии и иммунотерапии.

В рамках проекта мы планируем исследовать механизмы метилирования в локусе 9р21.3 и их влияние на экспрессию вышеперечисленных генов. Важно понять, каким образом гиперметилирование этих генов может снижать эффективность противоопухолевой терапии, а также какие перспективы открываются при использовании деметилирующей терапии. Мы предполагаем, что данная терапия может восстанавливать экспрессию этих генов и, следовательно, улучшать противоопухолевый иммунный ответ.

Комплексность задачи заключается в интеграции генетических и эпигенетических данных для улучшения диагностики, прогнозирования и персонализированной терапии пациентов с КРР. Важным аспектом проекта является исследование роли сенесцентных клеток, которые, как известно, могут оказывать влияние на резистентность к терапии. Понимание этих процессов может привести к разработке новых терапевтических стратегий для пациентов, рефрактерных к существующим методам лечения.

Масштаб проекта охватывает как фундаментальные исследования механизмов регуляции генов, так и их прикладное значение для клинической практики. Полученные данные позволят разрабатывать индивидуальные подходы к лечению пациентов с КРР, включая комбинации с деметилирующей терапией, что может существенно повысить выживаемость пациентов и улучшить результаты лечения.

Полученные нами данные позволят персонализировать лечение онкобольных с мутациями или эпигенетическими нарушениями в локусе 9р21.3.

Проект, вошедший в число победителей в рамках открытого публичного конкурса на получение грантов Российского научного фонда по мероприятию «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами» (региональный конкурс), реализуется при поддержке Российского научного фонда и федеральной территории «Сириус» (паритетное финансирование). 

Актуальность проекта

Несмотря на расширение терапевтических возможностей в лечении онкологических заболеваний за счёт внедрения в клиническую практику новых препаратов и иммунотерапии, показатели выживаемости пациентов остаются неутешительными, что связано с развитием резистентности к проводимой терапии. Колоректальный рак (КРР) занимает третье место по распространённости среди злокачественных опухолей во всём мире и является второй причиной смертности, связанной с раком. В последние годы эпигенетика стала важным инструментом для углублённого понимания патогенеза заболеваний, в частности, онкогенеза, и сыграла важную роль в разработке современных стратегий лечения и профилактики рака. Наряду с нестабильностью генома, что приводит к высокому уровню мутационной нагрузки в опухолевых клетках, эпигенетические нарушения являются одними из признаков онкогенеза и могут отвечать за устойчивость клеток к различным типам противоопухолевой терапии. В предлагаемом проекте наши исследования будут сфокусированы на генетическом локусе 9р21.3, содержащем ряд важных генов, участвующих в регуляции клеточных ответов на противоопухолевые препараты. С помощью современных методов изучения эпигенетического статуса экспрессии генов мы проанализируем, как изменяется метилирование регуляторных участков генов и экспрессия генов интерферонового ответа и регуляторов клеточного цикла и сенесенса при применение химиотерапевтических, деметилирующих и иммунотерапевтических препаратов. Будет оценена лекарственная резистентность опухолевых клеток в зависимости от эпигенетического статуса локуса 9р21.3. и предложены стратегии её преодоления. Контроль над эпигенетическими модификациями и экспрессией важных генов локуса 9р21.3 может определить в будущем создание новых, более персонализированных подходов лечения КРР.

Научная и практическая значимость проекта

Несмотря на расширение терапевтических возможностей в лечении онкологических заболеваний за счёт внедрения в клиническою практику препаратов иммунотерапии, показатели выживаемости пациентов остаются неутешительными, что связано с развитием резистентности к проводимой терапии. Колоректальный рак (КРР) занимает третье место по распространённости среди злокачественных опухолей во всём мире и является второй причиной смертности, связанной с раком. В последние годы эпигенетика стала важным инструментом для углублённого понимания патогенеза заболеваний, в частности, опухолеобразования, и сыграла важную роль в разработке стратегий лечения и профилактики. Нацеливание на эпигенетические модификации предлагает новый терапевтический подход при КРР и может определять будущее персонализированной медицины. Устойчивость к классическим химиотерапевтическим препаратам, таким как 5-фторурацил, оксалиплатин, иринотекан, а также к иммунотерапии, во многих случаях определяется эпигенетическими механизмами.

Так особую роль среди эпигенетических механизмов резистентности играет метилирование промотора гена CDKN2A, который является важным опухолевым супрессором, ингибитором клеточного цикла и одним из основных маркеров сенесенса. При этом в локусе 9р21.3, помимо гена CDKN2A, также находятся CDKN2B — ещё один ингибитор клеточного цикла, а также гены, регулирующие интерфероновый сигналинг, IFNA1, IFNE и другие. Гены данного локуса ответственны за чувствительность к различным видам терапии за счёт формирования сенесцентного фенотипа опухолевых клеток (обеспечивающего перманентную остановку клеточного цикла и активацию воспалительной секреторной программы), а также инфильтрацию иммунными клетками. Одним из подходов для реактивации чувствительности к сигналам и экспрессии генов данного локуса на сегодняшний день может служить применение деметилирующей терапии. Стратегия, основанная на деметилирующей терапии, может усилить противоопухолевый иммунный ответ, способствуя увеличению инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, хотя конкретные механизмы, посредством которых это происходит, не были установлены.

Таким образом, существует потребность в более глубоком понимании эпигенетической регуляции при КРР, в частности, изменений в локусе 9р21.3 как одного из наиболее перспективных для изучения в процессах резистентности. В свою очередь, изучение стратегий, основанных на комбинированной терапии, в которых одним из компонентов являются модуляторы эпигенетических систем, может увеличить чувствительность рефрактерных опухолей к терапии и повысить эффективность противоопухолевых препаратов.

Ожидаемые результаты

Онкологические заболевания являются тяжёлой социально-экономической проблемой; растущий возраст населения, несмотря на улучшение терапевтических стратегий, приводит к увеличению заболеваемости, в том числе и онкологическими заболеваниями. Высокая гетерогенность даже в одном виде рака ведёт к различным ответам у пациентов и высокому риску рецидива заболевания. Наш проект будет направлен на поиск новых, более персонализированных стратегий к лечению онкологических пациентов с эпигенетическими нарушениями в локусе 9р21.3. Мы планируем изучить вклад метилирования локуса 9р21.3 в ответ на различные типы терапии колоректального рака, а также предложить новые стратегии преодоления лекарственной резистентности опухолей для увеличения продолжительности жизни пациентов. В перспективе на основе полученных данных можно будет осуществлять персонализированный подбор терапии для онкологических пациентов с гиперметилированием в локусе 9р21.3.

Другие проекты