В связи с общим увеличением продолжительности жизни населения Земли обеспечение здорового долголетия становится насущной социально-экономической и медико-биологической задачей. Здоровое долголетие предполагает не только нормальное функционирование организма и сохранение полноценной физической активности в пожилом возрасте, но и эффективную профилактику и лечение болезней, ассоциированных со старением. Ключевым аспектом решения этой задачи является понимание механизмов старения иммунной системы.

Иммунологическое старение (иммуносенесценция) сопровождается изменением баланса клеток лимфоидного и миелоидного ростков в пользу последних, формированием хронического системного воспаления и снижением устойчивости организма к патологическим процессам. Это служит одной из основных причин повышенной летальности в пожилом возрасте.

Ключевым объектом нашего исследования является фиброз — тяжёлое последствие хронического воспаления, эффективное лечение которого остаётся нерешённой задачей. Проект сфокусирован на изучении:

• взаимодействия иммунной системы с клетками стромы лёгких;

• роли сенесцентных (стареющих) клеток в формировании фибротического очага;

• поиске молекулярных медиаторов этого процесса.

Полученные результаты лягут в основу новых терапевтических и профилактических стратегий.

Уникальной экспериментальной моделью выступает голый землекоп (Heterocephalus glaber) — вид с продолжительностью жизни более 37 лет, обладающий исключительной устойчивостью к старению и возраст-ассоциированным заболеваниям, включая фиброз. Использование этой модели позволяет выявлять эволюционно закреплённые механизмы взаимодействия иммунной системы и стромы, альтернативные классическим моделям ускоренного старения.

Проект является междисциплинарным и выполняется в тесном сотрудничестве с научными направлениями Университета «Сириус»:

• направление «Генетика» — изучает генетические факторы старения различных организмов, включая модели как с ускоренным, так и с отсроченным старением. Это позволяет выявлять эволюционно консервативные механизмы, определяющие продолжительность жизни и устойчивость к возраст-ассоциированным заболеваниям;

• направление «Междисциплинарные исследования спорта» — фокусируется на исследовании механизмов влияния регулярной физической активности на физиологические и когнитивные функции. Данное направление играет ключевую роль в разработке стратегий поддержания здоровья и физической формы, особенно среди людей пожилого возраста.

Интеграция этих направлений позволяет реализовать комплексный подход к проблеме здорового долголетия, объединяющий молекулярно-генетические, иммунологические и физиологические аспекты исследований.

Актуальность проекта

В условиях глобального демографического старения и неуклонного роста продолжительности жизни обеспечение здорового долголетия трансформируется в один из главных вызовов современности. Данный мультидисциплинарный научно-образовательный проект посвящён решению этой комплексной задачи. Основной фокус проекта на трёх ключевых направлениях: поиске генетических детерминант и межвидовых различий, влияющих на темпы старения; изучении физиологических механизмов поддержания физической активности в пожилом возрасте; а также анализе патогенеза возраст-ассоциированных заболеваний, ключевым из которых является фиброз. Направление «Иммунобиология и биомедицина» работает в основном над изучением механизмов патогенеза возраст-ассоциированных заболеваний. 

Одним из таких возраст-ассоциированных заболеваний является идиопатический фиброз лёгких (ИФЛ) — смертельное заболевания с медианной выживаемостью 3–5 лет, пик заболеваемости которого приходится на возраст старше 65 лет. Высокая социальная значимость ИФЛ усугубляется его распространённостью среди уязвимых групп населения, в том числе среди ветеранов боевых действий, что выводит проблему в разряд приоритетных государственных задач.

Современные данные указывают на центральную роль клеточного старения (сенесцентности) и межклеточной коммуникации в патогенезе фиброза. Несмотря на доказанную вовлечённость макрофагов и фибробластов в ремоделирование лёгочной ткани, механизмы их взаиморегуляции в контексте старения остаются неизученными. Разработка эффективных методов терапии тормозится отсутствием понимания того, как провоспалительные компоненты (IL6, TNF, TLRs) и процессы сенесценции интегрируются в единый патологический каскад.

Прорывным направлением является обращение к эволюционной биологии. Голый землекоп (Heterocephalus glaber) обладает уникальной естественной резистентностью к фиброзу и возрастной патологии, что делает его идеальной моделью для поиска механизмов иммунной регуляции, обеспечивающих «нестареющий» фенотип. Идентификация этих механизмов открывает принципиально новые терапевтические окна для лечения ИФЛ, особенно для возрастной группы пациентов, составляющей основную группу риска.

Научная и практическая значимость проекта

Сенесцентные клетки характеризуются остановкой клеточного цикла, метаболическими изменениями, морфологическими изменениями клеток и аномальной секрецией различных провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые известны как ассоциированный с сенесенсем секреторный фенотип (SASP). Изменения в секретоме стареющих клеток связаны с хроническим увеличением продукции нескольких секреторных белков воспаления, включая белки ремоделирования матрикса (MMP), факторы роста, такие как TGFβ1, а также другие провоспалительные факторы, включая IL-6, IL-8 и IL-1α, которые присутствуют в лёгких пациентов с ИФЛ. Выявление возможной роли сенесцентных клеток в процессах старения стимулировало в последние годы целое направление исследований, направленных на разработку сенолитических препаратов, специфически уничтожающих сенесцентные клетки in vivo. Интересно, что элиминация сенесцентных клеток продлевает продолжительность жизни и замедляет возрастные нарушения у мышей. Дополнительно было показано, что изменение регуляции Toll-like receptors, которые связывают врождённый и адаптивный иммунный ответ, способствуют восстановлению тканей или фиброзу при многих заболеваниях, включая фиброз лёгких.

Концепция сенолитической терапии открывает принципиально новую стратегию лечения ИФЛ, направленную не на подавление воспаления, а на устранение коренной причины фиброгенеза — патологического накопления стареющих клеток. Таргетное удаление сенесцентных клеток позволяет не только снизить выраженность SASP-опосредованного хронического воспаления, но и создать условия для регенерации лёгочной ткани. В рамках данного исследования предполагается изучение уникальных особенностей иммунной системы голых землекопов, включая изменённую чувствительность к провоспалительным стимулам и отличную от мышей динамику накопления сенесцентных клеток с возрастом. Изучение этих особенностей позволит не только расширить фундаментальные представления о биологии старения, но и выявить новые молекулярные мишени для сенолитической и иммуномодулирующей терапии, которые могут быть эффективны в условиях, резистентных к стандартной терапии ИФЛ.

Ожидаемые результаты

Результаты проекта позволят системно оценить взаимодействие компонентов иммунной системы и стромы органов в развитии ИФЛ, а также роль клеточного старения и его негативных эффектов в фиброзогенезе. Это может привести к разработке новых стратегий лечения ИФЛ как на основе уже имеющихся препаратов (цитокиновая и антицитокиновая терапия, сенолитическая терапия), так и на основе агонистов/ингибиторов TLRs. В долгосрочной перспективе результаты проекта могут стать основой для разработки терапевтических стратегий, направленных на имитацию «защитного» иммунного фенотипа голого землекопа у пациентов с ИФЛ, что открывает возможности в лечении этого фатального заболевания.

Партнеры