Представленный проект представляет собой междисциплинарное исследование, направленное на создание оригинального отечественного лекарственного кандидата для терапии туберкулёза. Особый акцент будет сделан на поиске соединений, активных в отношении новых молекулярных мишеней возбудителя туберкулёза, что позволяет решить проблему туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью. Для достижения поставленной цели проекта будет предложено решение следующих задач: поиск соединений с потенциальной активностью в отношении M. tuberculosis методами in silico; предварительная оценка свойств ADME при помощи компьютерного моделирования для исключения синтеза малорастворимых соединений и соединений с неблагоприятными фармакокинетическими свойствами; разработка методов синтеза перспективных соединений, доказательство строения полученных соединений, синтез образцов в количествах, необходимых для испытаний; проведение первичного скрининга в отношении M. tuberculosis на модели in vitro; поиск лидов: соединения, продемонстрировавшие наиболее высокую активность по результатам скрининга (предыдущий этап), будут испытаны на модели in vivo. В случае обнаружения высокой активности будет изучена лекарственная мишень, на которую действуют полученные соединения; изучение свойств ADME-Tox лидов на моделях in vitro и in vivo; а также поиск корреляции структура-активность среди синтезированных соединений, оптимизация лидов, формулирование рекомендаций для дальнейшего поиска.

Проект реализуется при государственной поддержке в виде субсидии из бюджета федеральной территории «Сириус», выделенной в рамках реализации мероприятия 2.3 «Привлечение научных команд под руководством ведущих и молодых учёных для проведения исследований на базе научных и образовательных организаций федеральной территории «Сириус» государственной программы федеральной территории «Сириус» — «Научно-технологическое развитие федеральной территории «Сириус».

Актуальность проекта

Проект направлен на решение проблемы отсутствия препаратов для лечения туберкулёза с эффективным действием.

Создание новых лекарственных кандидатов для терапии туберкулёза основано на междисциплинарном подходе, включающем in silico поиск потенциально активных соединений, их синтез, испытания in vitro, оценку фармакокинетических показателей и токсичности и испытание наиболее подходящих соединений in vivo. На основе биологических данных будет получена корреляция структура-активность и сформулированы молекулярные критерии, необходимые для высокой активности. На основе этих критериев структура соединений «первого поколения» будет дополнительно оптимизирована с получением соединений, подходящих для доклинических испытаний.

Научная и практическая значимость проекта

В 2023 г. туберкулёз унёс жизни 1,25 млн человек. После трёх лет (2020–2022), в течение которых туберкулёз уступал по смертности коронавирусной инфекции (COVID-19), он вновь стал ведущей причиной смерти от отдельного инфекционного возбудителя в мире. Туберкулёз также является ведущей причиной смерти на фоне ВИЧ-инфекции (161 000 смертей в 2023 году) и одной из ведущих причин смерти, обусловленной устойчивостью к противомикробным препаратам.

В РФ за последние 20 лет наблюдалось улучшение эпидемиологической ситуации по туберкулёзу, однако по-прежнему бремя, связанное с туберкулёзом, велико. Особенно следует отметить, что в России распространены формы туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью и туберкулёза в сочетании с ВИЧ-инфекцией, что делает сложной задачей полное искоренение этого заболевания.

Ожидаемые результаты

В результате проекта будут выбраны перспективные молекулярные мишени мультирезистентных штаммов возбудителей M. Tuberculosis с использованием рационального дизайна (молекулярное моделирование и машинное обучение), определены соединения с потенциальной активностью в отношении M. Tuberculosis.

Будет осуществлён синтез перспективных патентночистых соединений с последующей их характеризацией в количествах, необходимых для биологических испытаний.
Проведён первичный скрининг в отношении M. tuberculosis на модели in vitro, с выбранными hit–соединениями проведены биологические испытания in vivo, определены основные фармакологические параметры.

Будет определена корреляция структура-активность среди соединений, демонстрирующих высокую активность по результатам скрининга, проведена hit to lead оптимизация, проведены биологические испытания in vivo выбранных lead-соединений.

Другие проекты