В ходе реализации проекта проводится широкомасштабный поиск новых штаммов продуцентов с одновременным определением механизма действия при помощи оригинальной разработи коллектива - системы pDualrep2©. Определение механизма действия а необходимо для рациональной модификации и улучшения активности нового антибиотика. Сочетание классических микробиологических подходов с разработанным методом определения активности значительно увеличивает эффективность процесса поиска новых антибиотиков. Ранее коллектив уже обнаружил новые антибиотики, ингибиторы синтеза белка, а также новые сайты связывания антибиотиков в рибосоме. Связывание антибиотической молекулы в новом сайте снижает вероятность перекрестной устойчивости с уже имеющимися антибиотиками.

Актуальность проекта

С каждым годом увеличивается число устойчивых к традиционным антибиотиков патогенных штаммов, а по прогнозам Всемирной Организации Здравоохранения к 2050 смертность от устойчивых патогенов превысит 10 млн в год. Один из способ решения данной проблемы - поиск новых молекул с антибактериальной активностью. Помимо использования в качестве антибиотиков новые молекулы природного происхождения широко востребованы в иных терапевтических целях (в частности, для борьбы с раком), а так же, как селективные ингибиторы в биохимии и биотехнологии.

Основной источник антибиотиков – продукты вторичного метаболизма микроорганизмов, и потенциал данного источника практически неисчерпаем. «Золотая эра антибиотиков» принесла в руки исследователей тысячи перспективных молекул и до 80-х годов казалось, что все потребности человечества обеспечены, однако возрастающая проблема антибиотикорезистентности вынудила вновь возродить эти поиски, но уже на новом технологическом уровне. Многие продуценты плохо поддаются классическому культивированию в лабораторных условиях, для решения этой проблемы используют различные подходы – подбор специфических добавок, культивирование в природном микрокружении (на чипе) или ультравысокопроизводительный метод совместной культивации в каплях. Работа многих кластеров генов продуцирования антибиотиков подавлена при обычных условиях, однако, подбор условий или изменение генетических элементов подавления экспрессии может помочь решить эту проблему.

Анализ биосинтеза антибиотиков на геномном уровне открывает путь к рациональному биодизайну новых перспективных молекул, которые могут быть более активными, чем их предшественники и, возможно, преодолевать механизмы резистентности.

Использование современных методов высокопроизводительного скрининга, которыми владеет коллектив, делает возможным обнаружение новых штаммов-продуцентов, с исходно не высокой антагонистической активностью. Увеличение продуктивности и эффективности действия достигается за счет оригинальных методов селекции и геномного редактирования штаммов.

Научная и практическая значимость проекта

Основное применение новых штаммов продуцентов антибиотиков, очевидно, заключается в наработке достаточного количества антибиотика для проведения доклинических и клинических испытаний, чтобы оценить перспективы его практического терапевтического внедрения. Кроме практического значения получаемые данные имеют важное фундаментальное значение. Новые биоактивные молекулы с новой структурой, новой мишенью или новым сайтом связывания расширяют наше понимание функционирования бактерий и дают инструменты для изучение внутриклеточных процессов при помощи их селективного подавления. Даже в случае, если обнаруженный штамм продуцирует уже  известный антибиотик, это дает нам возможность получить полезную информацию – в частности о структуре генов, отвечающих за биосинтез. Эти данные могут быть использованы в биотехнологии для получения новые биоактивных молекул при помощи их биосинтеза.

Ожидаемые результаты

В результаты будут найдены новые штаммы продуценты новых антибиотиков, которые могут быть использованы для борьбы с резистинами патогенами. Обнаружение и изучение кластеров биосинтеза антибиотиков поможет развитию биотехнологических подходов к направленному биосинтезу активных малых молекул. Генетическое редактирование штаммов-продуцентов позволит повысить эффективность биосинтеза антибиотиков, а также сделать продуцируемые антибиотики более активными и селективными, вероятно даст начало Новой Золотой эре антибиотиков.

Другие проекты