В настоящее время наиболее перспективной мишенью для терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2Т) и ожирения является рецептор глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1). На сегодняшний день одобрены лишь пептидные агонисты GLP‑1 рецептора. Разработка низкомолекулярных агонистов GLP-1 рецептора, обладающих улучшенной биодоступностью при пероральном применении, с 2020 г. привлекает всё большее внимание крупных фармацевтических компаний и научных групп по всему миру, поскольку уже доказаны их безопасность и эффективность. Целью данного проекта стала разработка «следующих в классе» низкомолекулярных агонистов GLP-1 рецептора для лечения СД2Т и ожирения; в качестве прототипа в дизайне целевых агонистов был выбран «первый в классе» низкомолекулярный агонист — дануглирон (Pfizer).

Руководитель проекта — Роман Алексеевич Иванов, PhD, Председатель Учёного совета научно-технологического университета «Сириус», директор Научного центра трансляционной медицины

Ключевой исполнитель проекта — Владимир Владимирович Чернышов, к.х.н., ведущий научный сотрудник направления «Медицинская биотехнология» Научного центра трансляционной медицины

Актуальность проекта

За последние десятилетия наблюдается прирост доли людей, страдающих избыточной массой тела или ожирением, занимающим 4-е место по показаниям смертности и приводящим к разнообразным осложнениям, в том числе к повышенному риску развития СД2Т. С начала XXI века агонисты GLP-1 рецептора привлекают всё больше внимания, поскольку оказывают стойкое гипогликемическое действие, подавляют избыточную секрецию глюкагона, замедляют опорожнение кишечника, что приводит к снижению аппетита и массы тела. Также доказана эффективность агонистов GLP‑1 в качестве кардио- и нейропротекторных препаратов. Большинство известных на настоящий момент времени агонистов GLP-1 рецептора обладают пептидным строением (Byetta, Ozempic, Mounjaro), в связи с чем обладают низкой биодоступностью при пероральном введении и рядом побочных эффектов, что не препятствует им иметь высокий спрос даже в условиях приостановленных поставок в Россию. В связи с этим актуальной становится разработка низкомолекулярных агонистов GLP-1 рецептора с высокой функциональной активностью в сочетании с улучшенным фармакокинетическим профилем.

Научная и практическая значимость проекта

В рамках проекта разрабатываются «следующие в классе» агонисты GLP‑1 рецептора, предназначенные в перспективе для терапии СД2Т и ожирения, что обладает высокой практической значимостью в связи с тем, что на настоящий момент времени все имеющиеся низкомолекулярные лекарственные кандидаты принадлежат только зарубежным ведущим фармацевтическим компаниям. С точки зрения теоретической значимости настоящее исследование способствует развитию понимания механизма действия низкомолекулярных агонистов на GLP-1 рецептор в качестве перспективной мишени для лечения СД2Т и ожирения.

Ожидаемые результаты

В рамках проекта ожидается получение ряда новых «следующих в классе» низкомолекулярных агонистов GLP-1 рецептора, обладающих целевой функциональной активностью in vitro (сравнимой или превышающей таковую у известных клинических кандидатов) в сочетании с улучшенным фармакокинетическим профилем. Данный результат станет отправной точкой дальнейшей разработки перспективных лекарственных препаратов для терапии СД2Т и ожирения в России.

Результаты проведённых исследований за период 2024–2025 гг. легли в основу двух магистерских диссертаций по направлению подготовки «Химия», диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук по специальности 1.4.16. Медицинская химия.

Другие проекты