Основной научной задачей проекта является разработка мультифункциональных систем доставки фотосенсибилизатора с обратной pH-чувствительностью, при которой фотосенсибилизатор стабильно удерживается в кислой среде опухоли и макрофагов печени и почек, но эффективно высвобождается при нейтральном pH крови. Эта особенность принципиально отличается от традиционных pH-чувствительных наноконструкций, высвобождающих лекарственное соединение в кислой среде опухоли, и положительно сказывается на снижении преждевременной деградации и системной токсичности фотосенсибилизатора. Высокая селективность и управляемость высвобождения обеспечиваются за счёт сложной химической архитектуры наносистем с устойчивыми к кислотной среде связями и обратной pH-зависимостью. Такое решение открывает новые горизонты для повышения эффективности фотодинамической терапии (ФДТ) путём минимизации нежелательных эффектов и максимального накопления активного препарата именно в кровеносном русле опухоли. Большинство существующих на сегодня исследований показывают, что вывод наночастиц макрофагоцитарной системой является серьёзным барьером для наномедицины, что приводит к повышенному накоплению наночастиц в печени и почках, pH уровень макрофагов которых ещё ниже, чем у опухоли. Таким образом, загруженные лекарственные средства будут возвращаться обратно в кровоток, что может снижать их функциональность и приводить к увеличению побочных эффектов. Предложенное в проекте решение может открыть новый подход для преодоления этих ограничений.

Другим существенно новым подходом данного проекта является рассмотрение наноносителей не только в качестве систем доставки, но и адьювантов, которые могут усиливать иммунный антительный ответ опухоли на фотодинамический эффект. Наши предварительные результаты показали, что доставка сенсибилизатора с помощью наночастиц приводит к изменению механизма гибели и потенциально может усиливать иммунный ответ, что безусловно станет важным фундаментальным открытием в наномедицине.

Проект получил поддержку в рамках открытого публичного конкурса на получение грантов Российского научного фонда по мероприятию «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами» (региональный конкурс). Финансирование выделяется Российским научным фондом и федеральной территорией «Сириус» на паритетных началах.

Актуальность проекта

Проект направлен на решение актуальной научной проблемы повышения эффективности и селективности фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных опухолей путём создания инновационных мультифункциональных систем доставки фотосенсибилизатора с обратной pH-чувствительностью. В рамках проекта впервые будет реализован принцип обратной pH-чувствительности: фотосенсибилизатор сохраняется в стабилизированном виде в кислой среде опухоли и макрофагов печени и почек, но контролируемо высвобождается при нейтральном pH крови. Особое внимание будет уделено фотодинамической активации и связи с иммунной системой: будет исследовано стимулирующее влияние разработанных систем на антительный иммунный ответ, что открывает перспективы в развитии иммуноонкологии и снижении риска рецидивов заболеваний, а также обеспечит системный подход к терапии онкологических заболеваний, что на сегодняшний момент является фактором, ограничивающим применение ФДТ.

Научная и практическая значимость проекта

Проект направлен на решение актуальной научной проблемы — повышения эффективности и селективности фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных опухолей путём создания инновационных мультифункциональных систем доставки фотосенсибилизатора с обратной pH-чувствительностью. Современные ограничения ФДТ связаны с преждевременным высвобождением фотосенсибилизатора в кровотоке, низкой селективностью накопления в опухолевой ткани и недостаточной иммунной активацией, что снижает эффективность терапии и повышает риск токсичности. 

Впервые в рамках проекта будет реализован принцип обратной pH-чувствительности, при котором фотосенсибилизатор стабилизируется в кислой среде опухоли и органов детоксикации (печень, почки) и контролируемо высвобождается при нейтральном pH крови. Это существенно отличается от классических pH-респонсивных систем, высвобождающих препарат в кислой среде, что позволяет снизить преждевременную деградацию и системные побочные эффекты. Для реализации концепции планируется синтез наносистем с высокой биосовместимостью и контролируемой кинетикой высвобождения в сосудистом микроокружении опухоли. Особое внимание уделяется исследованию взаимодействия наносистем с биологическими средами и клеточными системами, а также фотодинамической активации, стимулирующей антительный иммунный ответ. 

Фотодинамическая терапия — перспективный метод лечения, основанный на селективной активации фотосенсибилизатора светом, вызывающей локальное уничтожение опухолевых клеток. Однако ограничением является недостаток селективности и контроля высвобождения, что снижает терапевтическую эффективность и ограничивает иммунную активацию. Проект предлагает инновационный системный подход, сочетая локальное уничтожение опухоли и усиление иммунного ответа, что открывает новые перспективы в иммуноонкологии и снижении риска рецидивов.

Масштаб и комплексность исследования обеспечиваются междисциплинарным подходом, объединяющим материаловедение, нанотехнологии, фотобиологию и иммунологию, что создаёт прочную основу для создания эффективных и безопасных нанотерапевтических платформ в онкологии. Данный проект отвечает приоритетным направлениям развития онкологии и наномедицины в России и мире, имеет высокий инновационный потенциал и способен существенно улучшить качество жизни пациентов, а также снизить нагрузку на систему здравоохранения.

Ожидаемые результаты

1. Прототип мультифункциональной наноплатформы для фотодинамически-индуцируемой иммунной стимуляциеи опухолевого микроокружения и обратной pH-чувствительностью для прицельного высвобождения фотосенсибилизатора в сосудах опухоли;
2. Данные о возможности использования систем с обратной pH-чувствительностью для доставки лекарственных средств в опухоль; 
3. Данные о изменении поляризации макрофагов в ответ на фотодинамический эффект;
4. Данные о высвобождении иммунных молекул в результате оксидативного стресса и последующей активацией T-клеток; 
5. Данные о биораспределении наносистем и высвобождении сенсибилизатора in vivo;
6. Оценка эффективности иммунного ответа в ответ на ФДТ с использованием наносистем.